### Traduction et résumé des recherches sur les microglies et leur rôle dans la neurodégénérescence
Les microglies sont des cellules immunitaires innées résidentes du cerveau, jouant un rôle similaire à celui des macrophages dans le reste du corps. Leur fonction principale est d’éliminer les débris, d’aider à la régénération, de détruire les pathogènes et les cellules problématiques, tout en maintenant et en modifiant les réseaux de connexions neuronales. Dans un cerveau vieillissant, on observe une augmentation des microglies inflammatoires, signe d’un signalement inflammatoire constant qui se généralise avec l’âge. Cette réaction mal adaptée est due à l’accumulation de dommages moléculaires, tels que des agrégats de protéines, de l’ADN mitochondrial mal localisé et la présence de cellules sénescentes.
Ces microglies inflammatoires jouent un rôle crucial dans le développement et la progression des maladies neurodégénératives. Des études animales indiquent que la suppression des microglies, permettant le renouvellement d’une population saine à partir de cellules progénitrices, peut améliorer les conditions liées à ces maladies. Cependant, la question demeure de savoir comment ces microglies perturbatrices provoquent la neurodégénérescence. Récemment, des recherches ont identifié un sous-ensemble de microglies nocives, caractérisé par une activation d’une voie de stress appelée réponse au stress intégrée (ISR). Ce phénomène stimule les microglies à sécréter des lipides toxiques qui endommagent les neurones environnants.
Une étude récente a mis en évidence cette dynamique en montrant que l’activation de l’ISR entraîne la production de lipides nocifs. Ces lipides nuisent aux neurones et aux oligodendrocytes, deux types cellulaires clés pour le fonctionnement cérébral, particulièrement touchés dans la maladie d’Alzheimer. En bloquant cette réponse au stress ou la synthèse des lipides, les symptômes de la maladie d’Alzheimer ont pu être inversés dans des modèles précliniques.
Dans un article de recherche, les scientifiques signalent que les microglies, principales cellules immunitaires cérébrales, sont fortement impliquées dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer. Ils insistent sur le fait que les mécanismes par lesquels ces cellules peuvent entraîner la neurodégénérescence ne sont pas encore entièrement compris. En identifiant un cheminement de signalisation de stress, ils découvrent que l’activation de l’ISR chez les microglies conduit à des résultats neurodégénératifs. L’activation autonome de l’ISR chez ces cellules est suffisante pour induire des caractéristiques précoces de microglies « sombres », un terme se référant à une forme de microglies liée à des pertes synaptiques pathologiques.
Dans des modèles de maladie d’Alzheimer, l’activation de l’ISR des microglies amplifie les pathologies neurodégénératives et la perte synaptique, tandis que son inhibition permet de les atténuer. Les résultats montrent que cette activation favorise la sécrétion de lipides toxiques, altérant ainsi l’homéostasie et la survie des neurones in vitro. L’inhibition pharmacologique de l’ISR ou de la synthèse des lipides a conduit à une réduction de la perte synaptique dans des modèles de la maladie d’Alzheimer. Ces découvertes soulignent que l’activation de l’ISR des microglies représente un phénotype neurodégénératif, soutenu en partie par la sécrétion de lipides toxiques.
### Conclusion
Ces recherches ouvrent des perspectives thérapeutiques prometteuses, suggérant que cibler l’activation de la réponse intégrée au stress et la synthèse de lipides pourrait constituer une stratégie efficace pour traiter les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2025/01/the-integrated-stress-response-marks-dysfunctional-microglia-in-alzheimers-disease/