## Résumé en français
La protéine tau dans le cerveau peut devenir excessivement phosphorylée, formant des agrégats solides perturbant les fonctions cellulaires et tissulaires. L’élimination de cette protéine phosphorylée est l’une des stratégies en développement pour traiter la maladie d’Alzheimer. Bien qu’aucun succès clinique marquant n’ait été réalisé jusqu’à présent, il est utile de noter qu’il a fallu près de vingt ans et de nombreux essais cliniques pour développer une approche efficace pour l’élimination de l’amyloïde-β. Actuellement, plusieurs approches thérapeutiques visant spécifiquement la tau phosphorylée sont en cours de développement.
La phosphorylation excessive de tau entraîne la formation de grappes intracellulaires connues sous le nom de « enchevêtrements neurofibrillaires », caractéristiques de plusieurs maladies neurodégénératives appelées tauopathies. Ces tauopathies incluent la maladie d’Alzheimer (MA), la démence frontotemporale (DFT) et la maladie de Pick. L’accumulation intracellulaire de tau hyperphosphorylée (pTau) diminue la stabilité des microtubules, favorise l’agrégation des protéines et perturbe la plasticité neuronale. Ainsi, la régulation ou l’élimination de pTau représente une avenue prometteuse pour le traitement de ces maladies.
Cependant, le développement de médicaments ciblant spécifiquement pTau pose encore de nombreux défis. Par exemple, l’application directe d’inhibiteurs de kinases tau ou d’activateurs de phosphatases peut entraîner des effets secondaires toxiques inacceptables, car ces enzymes régulent également de nombreuses voies de signalisation autres que tau. Une autre stratégie pour éliminer pTau est l’immunothérapie, qui utilise des anticorps ciblant tau pour faciliter spécifiquement sa dégradation. Bien que ces médicaments aient montré une efficacité modérée dans l’atténuation des déficits cognitifs chez les patients atteints de la MA, leur coût est généralement élevé, et il est souvent difficile pour les anticorps de pénétrer dans les cellules pour se lier à tau.
Récemment, un nouveau type de molécule hétéro-bifonctionnelle, appelé chimère de ciblage, a suscité un intérêt croissant dans la découverte de médicaments en raison de sa capacité à reconnaître et à modifier les propriétés d’une protéine d’intérêt (POI), généralement en renforçant la proximité entre la POI et un effecteur spécifique. Cela peut inclure des ligases d’ubiquitine pour les chimères de ciblage de protéolyse (PROTACs) ou des composés de liaison à l’autophagosome comme les ATTECs. Plusieurs TAC ciblant pTau ont été développés récemment, notamment les chimères de ciblage de déphosphorylation (DEPTACs), les PROTACs pour pTau, les chimères de ciblage de phosphorylation (phosTACs), et le système d’enzymes phosphatases dirigées par affinité (AdPhosphatases).
Cet article passe en revue le rôle de tau dans les maladies neurodégénératives ainsi que les progrès réalisés dans le développement de thérapies ciblant pTau, en discutant des avantages et des limites de ces stratégies.
### Conclusion
Les recherches pharmacologiques sur tau promettent une avancée significative pour le traitement des tauopathies, ouvrant de nouvelles perspectives thérapeutiques dans la lutte contre des maladies neurodégénératives complexes.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2024/12/approaches-to-targeting-phosphorylated-tau-protein-in-the-aging-brain/