L’épuisement des lymphocytes T est un état mal défini dans lequel ces cellules immunitaires deviennent inefficaces et moins réactives aux antigènes. Cela se manifeste le plus clairement dans les cas d’infection virale persistante et de cancer, mais les lymphocytes T épuisés sont également présents chez les personnes âgées. Un thème commun à toutes ces situations est le stress de réplication, les lymphocytes T étant contraints de se répliquer davantage en réponse aux circonstances dans lesquelles ils se trouvent. En vieillissant, le stress de réplication survient progressivement car l’approvisionnement en nouveaux lymphocytes T est considérablement réduit, conséquence de l’atrophie du thymus, alors que le corps essaie toujours de maintenir la même population totale de lymphocytes T. Restaurer le système hématopoïétique et le thymus pour produire un approvisionnement de nouveaux lymphocytes T jeunes est probablement un élément nécessaire pour corriger les problèmes du système immunitaire vieillissant. Les lymphocytes T sénescentes peuvent être détruits à l’aide de médicaments sénolytiques, mais est-il possible de faire quelque chose directement concernant l’épuisement des lymphocytes T? Une étude suggère que l’état d’épuisement pourrait être prévenu ou inversé en modifiant certains aspects du traitement des nutriments dans les lymphocytes T, même s’il reste à déterminer le meilleur mécanisme cible pour obtenir des résultats similaires aux manipulations génétiques qui retardent l’épuisement des lymphocytes T.
Les nutriments fournissent les ressources pour toutes les activités cellulaires, mais ils doivent d’abord être décomposés en molécules plus petites appelées métabolites. Les métabolites ont de nombreuses utilisations, notamment la régulation épigénétique, un processus qui modifie la forme de l’ADN d’une cellule pour modifier l’accessibilité de différents gènes. Quels gènes sont exprimés dans une cellule à un moment donné détermine ensuite le comportement et l’identité de l’ensemble de la cellule. Une étude a examiné si ce changement de métabolisme était responsable des modifications épigénétiques qui transforment les lymphocytes T effecteurs en lymphocytes T épuisés et s’il existait un lien entre la nutrition et la différenciation des lymphocytes T épuisés. L’un des métabolites les plus importants et les plus courants est l’acétyl-CoA, que les lymphocytes T effecteurs et les lymphocytes T épuisés produisent – mais avec une différence intéressante. Les lymphocytes T épuisés ont tendance à produire leur acétyl-CoA en utilisant une protéine appelée ACLY qui utilise le citrate, plutôt qu’en utilisant une protéine appelée ACSS2 qui utilise l’acétate.
L’activité préférentielle de l’ACLY utilisant le citrate dans les lymphocytes T épuisés et de l’ACSS2 utilisant l’acétate dans les lymphocytes T effecteurs a piqué la curiosité de l’équipe, les conduisant à enquêter génétiquement sur la production de ces protéines métaboliques dans les deux sous-types de lymphocytes T. Ils ont constaté que l’expression du gène ACSS2 était la plus élevée dans les lymphocytes T fonctionnels, mais était considérablement réduite dans les lymphocytes T épuisés dans des échantillons de tissus de souris et d’humains. En revanche, les gènes de l’ACLY étaient exprimés de manière similaire dans les lymphocytes T effecteurs et épuisés – avec une légèrement plus grande expression dans les cellules épuisées. Cela suggérait que les lymphocytes T devaient exprimer l’ACSS2 pour maintenir un état fonctionnel et qu’avec l’épuisement venait une plus grande dépendance à l’ACLY.
Pour vérifier leurs résultats, les chercheurs ont supprimé un par un les gènes ACLY et ACSS2 dans les lymphocytes T, découvrant que la perte de l’ACLY augmentait l’activité des lymphocytes T anti-tumeurs, tandis que la perte de l’ACSS2 avait l’effet inverse et réduisait l’efficacité des lymphocytes T. Après un examen plus approfondi, les chercheurs ont remarqué que deux pools distincts d’acétyl-CoA par ailleurs identiques s’accumulaient dans des emplacements différents dans le noyau – où l’ADN de la cellule est stocké – en fonction de s’il était dérivé de l’acétate via l’ACSS2 ou du citrate via l’ACLY. Chaque tas spécifique de nutriments était alors lié à des histone acétyltransférases uniques, qui sont des protéines permettant de remodeler l’ADN et d’influencer les gènes qui sont exprimés pour changer le comportement et l’identité cellulaire. Ce lien novateur entre la nutrition et l’identité cellulaire offre une nouvelle explication pour l’identité des lymphocytes T épuisés et offre ainsi une multitude de nouvelles cibles pour les futures thérapies qui pourraient maintenir les lymphocytes T activés plus longtemps.
En conclusion, la compréhension du lien entre le métabolisme des nutriments et les modifications épigénétiques dans la différenciation des lymphocytes T épuisés ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement des maladies liées à l’épuisement des lymphocytes T, en particulier dans le cancer et les infections virales chroniques.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2024/12/nutrient-processing-differences-in-exhausted-t-cells/