Fight Aging! publie des informations et des commentaires sur l'objectif de mettre fin à toutes les maladies liées à l'âge, en plaçant les mécanismes du vieillissement sous le contrôle de la médecine moderne. Cette newsletter hebdomadaire est envoyée à des milliers d'abonnés intéressés. Pour vous abonner ou vous désabonner de la newsletter, veuillez visiter : https://www.fightaging.org/newsletter/
Services de conseil sur la longévité
Reason, le fondateur de Fight Aging! et de Repair Biotechnologies, propose des services de conseil stratégique aux investisseurs, entrepreneurs et autres personnes intéressées par le secteur de la longévité et ses complexités. Pour en savoir plus : https://www.fightaging.org/services/
- La transplantation de microbiote fécal de souris âgées à de jeunes souris entraîne un vieillissement vasculaire et un dysfonctionnement métabolique
- Amélioration de la fisétine en tant que sénolytique
- La restriction calorique améliore la fonction des cellules bêta et ralentit leur vieillissement
- La force musculaire est corrélée à la mortalité chez les personnes les plus âgées
- Les agents infectieux présents dans l’intestin peuvent accélérer la neurodégénérescence
- L'actine F dans le cerveau inhibe l'autophagie pour favoriser la neurodégénérescence
- La mifépristone présente certains des mêmes avantages que la rapamycine
- Modifications de la microglie dans le cerveau âgé : cause ou conséquence de la neurodégénérescence ?
- La quantité de graisse centrale prédit le risque de mortalité chez les individus non obèses
- Les gènes du cycle de l'acide tricarboxylique sont régulés à la baisse avec l'âge
- L'inversion du développement pourrait être plus fréquente qu'on ne le pense chez les animaux inférieurs
- Le NIH sur la recherche en biologie du vieillissement
- Un aperçu du travail de Calico Labs sur la réponse intégrée au stress
- L'apnée obstructive du sommeil est corrélée à un risque accru de démence ultérieure
- Étude de la relation entre le rythme circadien et la longévité chez les mammifères
La transplantation de microbiote fécal de souris âgées à de jeunes souris entraîne un vieillissement vasculaire et un dysfonctionnement métabolique
https://www.fightaging.org/archives/2024/11/fecal-microbiota-transplant-from-old-to-young-mice-produces-vascular-aging-and-metabolic-dysfunction/
Voici deux points intéressants sur le microbiome intestinal qui sont devenus clairs ces dernières années : (a) la composition du microbiome intestinal, les tailles relatives des populations microbiennes, changent avec l’âge d’une manière qui contribue à l’inflammation et au dysfonctionnement des tissus dans tout le corps ; et (b) il est possible de produire un changement durable dans la composition du microbiome intestinal soit par l’ingénierie d’une réponse immunitaire contre les microbes cibles, soit par la procédure de transplantation de microbiote fécal provenant d’un donneur avec un microbiome très différent.
Un exemple simple de l’approche de l’ingénierie immunitaire consiste à injecter de petites quantités de flagelline, la protéine qui compose les flagelles bactériennes, pour inciter le système immunitaire à redoubler d’efforts pour détruire tout ce qu’il peut trouver équipé d’un flagelle. Dans l’intestin, la plupart de ces bactéries sont indésirables. Comme dans le cas de la transplantation de microbiote fécal d’un donneur plus jeune, les effets sont impossibles à prévoir à l’avance, généralement dans le sens d’un bénéfice, mais il ne s’agit pas d’approches thérapeutiques de précision. On ne peut pas encore concevoir le microbiome intestinal exact que l’on souhaite. Malheureusement, les stratégies impliquant des probiotiques oraux, qui semblent être la voie la plus évidente pour obtenir davantage de microbes spécifiques souhaités dans l’intestin, n’ont pas encore progressé au point où elles sont capables de produire un changement durable ; leurs effets sont très transitoires.
Comme le montre l’article en libre accès publié aujourd’hui, le microbiote intestinal vieillissant est clairement nocif. Il est nocif d’une manière à laquelle même un corps et un système immunitaire jeunes ne peuvent échapper. Tout comme la transplantation de microbiote fécal d’animaux jeunes à des animaux âgés produit un changement durable sur un microbiote d’apparence jeune dans un corps âgé et des avantages conséquents pour la santé, l’inverse produit un changement durable sur un microbiote d’apparence âgée dans un corps jeune et des dommages et dysfonctionnements conséquents sur les tissus de tout le corps. C’est un bon argument pour que le remplacement du microbiote soit l’axe principal du développement lorsqu’il s’agit de trouver des moyens d’éliminer cet aspect du vieillissement. Il semble peu probable que le fait de réveiller le système immunitaire vieillissant résolve suffisamment le problème si un système immunitaire jeune ne parvient pas à remettre en forme un microbiote intestinal vieillissant.
Le microbiome intestinal vieillissant induit une altération métabolique et des caractéristiques du vieillissement vasculaire et intestinal chez les jeunes souris
Le vieillissement du système vasculaire est associé à un dysfonctionnement endothélial, à une rigidité artérielle, à un stress oxydatif accru et à une inflammation chronique, contribuant à des risques plus élevés de maladies cardiovasculaires, telles que l'insuffisance cardiaque et la maladie coronarienne. La « dysbiose » est considérée comme une nouvelle caractéristique intégrative du vieillissement. Au cours du vieillissement, la composition microbienne de l'intestin varie, ce qui détériore la relation homéostatique entre l'hôte et le microbiome intestinal, contribuant à une altération des réponses immunitaires et inflammatoires chez les personnes âgées. La dysbiose liée à l'âge augmente également les risques de diverses maladies, en particulier les cancers, les maladies cardiovasculaires (MCV) et le diabète, potentiellement par le biais d'un changement de la composition microbienne intestinale, qui passe d'un état bénéfique à un état d'inflammation chronique, et par des altérations de la production de substances dérivées de l'intestin pour influencer les voies de détection des nutriments de l'hôte. Cependant, le mécanisme complet de la façon dont la dysbiose liée à l'âge favorise d'autres caractéristiques reconnues du vieillissement reste insaisissable.
Il convient de noter que le système vasculaire constitue la première barrière vulnérable aux changements du microbiome intestinal en raison de la proximité entre l'intestin et la circulation sanguine. En outre, l'augmentation de la perméabilité intestinale, appelée « intestin perméable », au cours du vieillissement aggrave encore la vulnérabilité du système vasculaire à la dysbiose. Cependant, il n'est pas clair si la dysbiose liée à l'âge favorise le vieillissement prématuré de l'hôte. Des études antérieures ont montré que la suppression du microbiome intestinal par des antibiotiques améliore le dysfonctionnement endothélial chez les souris âgées, et que l'hyperproduction liée à l'âge de métabolites nocifs dérivés de l'intestin (par exemple, le triméthylamine-N-oxyde) entraîne un dysfonctionnement endothélial. Il est donc raisonnable de supposer que la dysbiose liée à l'âge favorisera le vieillissement vasculaire en déclenchant des caractéristiques de vieillissement dans le système vasculaire, telles que l'attrition des télomères, le dysfonctionnement endothélial, l'inflammation vasculaire et le stress oxydatif.
Français Dans cette étude, nous avons effectué un transfert de microbiome fécal (FMT) de souris âgées à jeunes pour (i) étudier si la dysbiose liée à l'âge provoque un dysfonctionnement vasculaire et intestinal prématuré ; (ii) dévoiler si un tel transfert modifie les profils métaboliques ; (iii) découvrir les altérations du microbiome et le mécanisme sous-jacent qui sont potentiellement critiques ; et (iv) identifier les interventions potentielles qui pourraient partiellement inverser les effets nocifs liés à l'âge. Nous avons démontré que la dysbiose liée à l'âge, obtenue par FMT d'âge à jeune, provoquait un dysfonctionnement endothélial, un dysfonctionnement des télomères, une inflammation et un stress oxydatif dans les tissus vasculaires, reflétant en partie un vieillissement vasculaire prématuré. De plus, le FMT d'âge à jeune a également provoqué une altération métabolique et une altération des profils microbiens intestinaux chez les jeunes souris, ainsi qu'une perturbation de l'intégrité intestinale. Il est intéressant de noter que le FMT d'âge à jeune a provoqué un dysfonctionnement des télomères dans les tissus intestinaux et aortiques. Ces résultats mettent en évidence les effets nocifs du microbiome vieillissant sur l’intestin et la vascularisation, apportant un éclairage important sur le fait que la connexion intestin-vasculaire représente une cible d’intervention potentielle contre les complications cardiométaboliques liées à l’âge.
Amélioration de la fisétine en tant que sénolytique
https://www.fightaging.org/archives/2024/11/improving-on-fisetin-as-a-senolytic/
Le coût énorme de la réglementation médicale fait que les composés naturels qui pourraient être utiles ne reçoivent que peu d’attention rigoureuse sous forme d’essais cliniques et sont donc peu adoptés par la communauté médicale traditionnelle. Comme l’utilisation de ces composés ne peut être brevetée d’une manière qui empêche la concurrence, les entreprises qui se concentrent sur ces composés ne peuvent pas devenir suffisamment rentables pour lever les fonds nécessaires à la conduite d’un développement approfondi et d’essais cliniques formels. Ainsi, on a tendance à en savoir peu sur les composés naturels, même très largement utilisés, bien moins que sur les médicaments à petites molécules moyens.
Nous pouvons voir ces incitations à l’œuvre dans le cas de la fisétine, un flavonoïde sénolytique. Bien que des données animales suggèrent qu’elle est aussi efficace pour éliminer les cellules sénescentes des tissus âgés que la combinaison dasatinib et quercétine, nous ne savons toujours pas si elle fonctionne de la même manière chez l’homme, quelle pourrait être la dose optimale, comment améliorer au mieux son administration compte tenu de sa faible biodisponibilité, etc. Personne n’investit des fonds importants pour répondre à ces questions, et il est peu probable que quiconque le fasse un jour. Ce qui a tendance à se produire, comme l’illustre la recherche en libre accès actuelle, c’est que des groupes tentent le lent processus de production de variantes brevetables de la molécule en question et les font avancer dans le système réglementaire.
Développement de nouveaux sénolytiques flavonoïdes grâce au criblage phénotypique et à la conception de médicaments
L'accumulation de cellules sénescentes entraîne le vieillissement et les maladies liées à l'âge. Les sénolytiques, qui tuent sélectivement les cellules sénescentes, offrent une approche prometteuse pour le traitement de nombreuses maladies liées à l'âge. En utilisant une approche de découverte de médicaments phénotypiques basée sur les cellules sénescentes qui combine le criblage et la conception de médicaments, nous avons développé deux nouveaux sénolytiques flavonoïdes, SR29384 et SR31133, dérivés de la fisétine sénolytique. Ces composés ont démontré des activités sénolytiques améliorées, éliminant efficacement plusieurs types de cellules sénescentes, réduisant la sénescence tissulaire in vivo et prolongeant la durée de vie dans un modèle murin de vieillissement accéléré.
Des études mécanistiques utilisant l'ARN-Seq, l'apprentissage automatique, la pharmacologie des réseaux et la simulation informatique suggèrent que ces nouveaux sénolytiques flavonoïdes ciblent PARP1, BCL-xL et CDK2 pour induire la mort cellulaire sénescente sélective. Cette découverte basée sur le phénotype de nouveaux sénolytiques flavonoïdes, associée à des connaissances mécanistiques, représente une avancée clé dans le développement de sénolytiques de nouvelle génération avec des applications cliniques potentielles dans le traitement du vieillissement et des maladies liées à l'âge.
La restriction calorique améliore la fonction des cellules bêta et ralentit leur vieillissement
https://www.fightaging.org/archives/2024/11/calorie-restriction-improves-beta-cell-function-and-slows-beta-cell-aging/
La restriction calorique modifie presque tous les aspects de la biochimie cellulaire dans l’ensemble du corps. Le résultat est une amélioration des fonctions et un ralentissement modeste du vieillissement, une réponse évolutive aux faibles niveaux de nutriments qui sert à augmenter les chances de survivre à une famine pour se reproduire une fois que l’abondance revient. La famine saisonnière est la situation la plus courante et, bien que la restriction calorique semble être presque universelle dans toutes les formes de vie, les espèces à courte durée de vie présentent une prolongation de leur durée de vie beaucoup plus importante que les espèces à longue durée de vie. Une saison représente une fraction importante de la durée de vie d’une souris, mais pas de la durée de vie d’un humain. Ainsi, les souris peuvent vivre jusqu’à 40 % plus longtemps avec un régime hypocalorique, tandis que les humains ne gagnent probablement que quelques années.
Étant donné que la restriction calorique modifie pratiquement tout pour le mieux dans le corps vieillissant, on peut trouver un certain nombre d'articles examinant un aspect très spécifique de la réponse à la restriction calorique. L'article en libre accès d'aujourd'hui, par exemple, se concentre sur la façon dont les cellules bêta s'améliorent et dont leur déclin fonctionnel avec le vieillissement est ralenti chez les souris soumises à une restriction calorique. Les cellules bêta résident dans le pancréas, produisent de l'insuline et sont donc d'une importance capitale dans le métabolisme de l'insuline et du glucose. Cette partie du métabolisme global affecte le rythme du vieillissement, comme l'illustre le vieillissement accéléré dont font preuve les patients diabétiques.
La restriction calorique augmente la sensibilité à l'insuline pour favoriser l'homéostasie des cellules bêta et la longévité chez la souris
Les cellules bêta sécrètent de l'insuline en réponse à l'augmentation de la glycémie afin de maintenir l'homéostasie normale du glucose pendant toute une vie. Plusieurs études ont examiné l'impact du vieillissement sur les cellules bêta et ont établi que les cellules bêta vieillissantes compromettent l'expression des facteurs de transcription (TF) et la réorganisation des réseaux de régulation des gènes (GRN) qui maintiennent l'identité des cellules bêta, l'accumulation de fibrose des îlots, l'inflammation et le stress du RE, la conductance réduite des canaux KATP, la perte de la dynamique coordonnée du calcium des cellules bêta, l'autophagie des cellules bêta altérée et l'accumulation de dommages à l'ADN des cellules bêta, et/ou la sénescence des cellules bêta. Combinées à un mode de vie malsain pendant la vieillesse, ces signatures de vieillissement pourraient prédisposer les cellules bêta à l'échec et conduire à l'apparition du diabète de type 2 (DT2).
La restriction calorique (RC) et les approches imitant la RC (par exemple, l'alimentation à durée limitée (TRF)) peuvent prolonger la longévité de l'organisme et retarder le vieillissement de la levure aux primates non humains. Ces effets bénéfiques sont associés à une meilleure homéostasie du glucose en raison d'un jeûne prolongé et d'une sensibilité périphérique accrue à l'insuline, d'une signalisation accrue de l'insuline, d'une adiposité plus faible, d'une homéostasie mitochondriale améliorée et d'une production d'ATP plus faible, d'une autophagie accrue, d'une homéostasie protéique améliorée et d'une réduction du stress et de l'inflammation du RE. Dans le pancréas, 20 à 40 % de RC ou de RC obtenue via TRF sont liées à une masse cellulaire insulaire plus faible chez les souris maigres, tandis que chez les souris prédiabétiques, la RC restaure la fonction sécrétoire normale des cellules bêta, leur identité et préserve la masse cellulaire bêta dans un processus dépendant de l'activation de l'autophagie des cellules bêta via Beclin-2. Chez les patients ayant récemment reçu un diagnostic de diabète de type 2, l’efficacité d’une RC extrême (en moyenne 835 kcal/jour ou plus de 50 % de RC sur la base d’un régime alimentaire de 2 000 kcal/jour) pour inverser le diabète de type 2 dépend de la capacité des cellules bêta à récupérer après une exposition antérieure à un état métabolique de diabète de type 2. Cependant, la manière dont les cellules bêta s’adaptent pendant la RC et si la RC peut retarder les signes du vieillissement des cellules bêta restent largement inconnues.
Nous avons étudié ces questions en exposant des souris mâles adultes à une CR légère (c'est-à-dire une restriction de 20 %) pendant une période allant jusqu'à 12 mois et en appliquant un phénotypage métabolique complet in vivo et in vitro de la fonction des cellules bêta suivi d'une multiomique unicellulaire et de pipelines de microscopie multimodale à haute résolution. Nos données révèlent que la CR réduit la demande de libération d'insuline par les cellules bêta nécessaire pour maintenir l'euglycémie en augmentant la sensibilité périphérique à l'insuline. La consommation ad libitum (AL) d'un régime alimentaire avec un apport calorique réduit n'a pas réussi à déclencher un phénotype similaire, indiquant ainsi que la CR et les périodes de jeûne associées à la CR sont nécessaires à cette réponse métabolique adaptative. Pendant la CR, l'architecture transcriptionnelle des cellules bêta est réorganisée pour favoriser un phénotype largement post-mitotique et de longue durée avec une homéostasie cellulaire et une structure-fonction mitochondriale améliorées. Ceci est associé à une apparition et/ou une expression réduites des signatures de vieillissement et de sénescence des cellules bêta. Lorsqu'elles sont exposées à un régime alimentaire riche en graisses (HFD), les cellules bêta CR régulent à la hausse la libération d'insuline, mais leur réponse adaptative est compromise en raison d'une prolifération cellulaire limitée, ce qui entraîne une réduction de la masse des cellules bêta. Par conséquent, nos résultats fournissent une empreinte moléculaire de la façon dont CR module la fonction des cellules bêta adultes et la sensibilité à l'insuline pour favoriser la longévité des cellules bêta et retarder le vieillissement chez la souris.
La force musculaire est corrélée à la mortalité chez les personnes les plus âgées
https://www.fightaging.org/archives/2024/11/muscle-strength-correlates-with-mortality-in-the-oldest-people/
La perte de masse et de force musculaire est universelle chez les personnes âgées. Une part peut-être surprenante de cette perte est toutefois le résultat de choix de vie. Nous vivons à une époque de confort, où les gens pratiquent moins d’activité physique que ce n’était le cas au cours des siècles passés. Comparez l’individu moyen moderne du premier monde avec le chasseur-cueilleur moderne moyen, et vous constaterez que ce dernier est en meilleure forme et conserve mieux sa fonction musculaire plus tard dans sa vie. Étant donné que les gens vieillissent à des rythmes différents et pratiquent différents degrés d’activité physique, on pourrait s’attendre à voir des variations de masse et de force musculaires au cours de la vie, et c’est effectivement le cas.
Dans l'article en libre accès publié aujourd'hui, les chercheurs examinent la corrélation entre les mesures de force et la mortalité dans une population de plus de 90 ans. Plus la masse musculaire est importante, plus le risque de mortalité est faible. Il convient de garder à l'esprit d'autres études qui ont montré que les programmes d'exercices de résistance, qui développent la masse musculaire et la force, réduisent le risque de mortalité chez les personnes âgées. Une bonne partie de l'état musculaire à un âge avancé est sous notre contrôle. Le muscle est un tissu métaboliquement actif, qui produit un ensemble de signaux de myokine relativement mal compris, qui sont généralement bénéfiques pour le fonctionnement du métabolisme dans tout le corps. Ainsi, avoir plus de muscles et un tissu musculaire de meilleure qualité ne permet pas seulement d'éviter la fragilité, c'est également bénéfique à d'autres égards.
Association entre la force musculaire et la mortalité toutes causes confondues chez les personnes âgées : étude de cohorte prospective menée dans 28 pays
Le vieillissement est associé à une perte progressive de la force musculaire, qui peut à terme avoir des conséquences sur la survie. On ne sait pas encore si la force musculaire et le risque de mortalité sont associés de manière graduelle ou selon un seuil spécifique. Cette étude examine l'association prospective de la force musculaire avec la mortalité toutes causes confondues chez les personnes très âgées. Nous avons inclus 1890 adultes âgés de ≥ 90 ans (61,6 % de femmes, âge moyen 91,0 ± 1,5 ans) de 27 pays européens et d'Israël participant à l'étude Survey of Health, Ageing and Retirement in Europe (SHARE). La force musculaire a été évaluée à l'aide d'une dynamométrie de préhension. Nous avons déterminé l'association prospective de la force musculaire avec la mortalité, en tenant compte de l'âge, du sexe, du tabagisme, de l'IMC, de l'état matrimonial, de l'éducation, de la région géographique et de l'état de santé auto-évalué.
Français Au cours d'un suivi moyen de 4,2 ± 2,4 ans, plus de la moitié des participants sont décédés (n = 971, 51,4 %). La force de préhension moyenne était de 20,4 ± 8,0 kg pour tous les participants, les hommes (26,7 ± 7,5 kg) affichant une force significativement plus élevée que les femmes (16,4 ± 5,4 kg). En utilisant le niveau médian de force musculaire comme référence (18 kg), des niveaux inférieurs et supérieurs ont été associés de manière graduelle et curvilinéaire à un risque de mortalité respectivement plus élevé et plus faible. Le 10e percentile de la force musculaire (10 kg) a montré un rapport de risque (HR) de 1,27. Le 90e percentile (31 kg) a montré un HR de 0,69. Stratifiés selon le sexe, les niveaux médians de force musculaire étaient de 26 kg pour les hommes et de 16 kg pour les femmes. Le 10e percentile de la force musculaire a montré des HR de 1,33 à 15 kg pour les hommes et de 1,19 à 10 kg pour les femmes. Le 90e percentile de la force musculaire a montré des HR de 0,75 à 35 kg pour les hommes et de 0,75 à 23 kg pour les femmes. Les analyses de sensibilité, qui excluaient les personnes décédées au cours des deux premières années de suivi, ont confirmé les principaux résultats.
Plutôt qu’un seuil spécifique, la force musculaire est progressivement et inversement associée au risque de mortalité chez les personnes très âgées. Comme la force musculaire à tous les âges est très adaptative à l’entraînement en résistance, ces résultats soulignent l’importance d’améliorer la force musculaire chez les hommes et les femmes parmi les personnes très âgées.
Les agents infectieux présents dans l’intestin peuvent accélérer la neurodégénérescence
https://www.fightaging.org/archives/2024/11/infectious-agents-in-the-gut-can-accelerate-neurodegeneration/
De plus en plus de preuves indiquent que les changements du microbiome intestinal qui se produisent au cours du vieillissement contribuent à l’apparition et à la progression des maladies neurodégénératives. Le nombre d’espèces produisant des métabolites bénéfiques, comme le butyrate pour réguler à la hausse l’expression du BDNF afin de favoriser la neurogenèse, diminue. Le nombre d’espèces nuisibles, car elles contribuent à l’inflammation constante et non résolue caractéristique de la vieillesse, augmente. On pense que le déclin de la fonction immunitaire joue un rôle dans ce changement, car le système immunitaire devient de moins en moins capable de jardiner le microbiome intestinal pour éliminer les microbes problématiques. D’autres facteurs sont probablement en jeu, comme le dysfonctionnement de la barrière, à la fois dans l’intestin et dans le cerveau, permettant aux microbes et aux métabolites pro-inflammatoires indésirables de passer dans les tissus en nombre croissant.
Le vieillissement du microbiote intestinal est un processus de changement à long terme, qui se déroule sur plusieurs décennies et conduit à un microbiote intestinal nettement dysfonctionnel chez les patients atteints de maladies neurodégénératives. Mais à court terme, la présence d'agents infectieux dans le microbiote intestinal vieillissant peut accélérer les processus neurodégénératifs via les mêmes mécanismes inflammatoires. Dans l'article en libre accès publié aujourd'hui, les chercheurs illustrent ce point en utilisant un modèle murin de la maladie d'Alzheimer infecté par une espèce courante de bactérie responsable de la pneumonie. L'infection aggrave clairement la pathologie neurodégénérative chez ces souris, comme on pourrait s'y attendre pour toute cause importante d'inflammation.
Une infection bactérienne entérique déclenche une neuroinflammation et une altération neurocomportementale chez des souris transgéniques 3xTg-AD
Klebsiella pneumoniae est tristement célèbre pour ses infections nosocomiales et ses septicémies, qui ont également été associées à des troubles neuro-inflammatoires et neurodégénératifs liés à la maladie d'Alzheimer (MA). Cependant, son rôle causal et mécaniste dans la pathologie de la MA reste à étudier. Ainsi, un modèle préclinique d'infection entérique et de colonisation par K. pneumoniae est développé dans un modèle de MA (souris 3xTg-AD) pour étudier si et comment la pathogenèse de K. pneumoniae exacerbe la neuropathogenèse via l'axe intestin-sang-cerveau.
K. pneumoniae, en particulier en cas de dysbiose induite par les antibiotiques, a pu se déplacer de l'intestin vers la circulation sanguine en pénétrant la barrière épithéliale intestinale. Par la suite, K. pneumoniae a infiltré le cerveau en franchissant la barrière hémato-encéphalique. Un phénotype neuro-inflammatoire significatif a été observé chez les souris atteintes d'une infection cérébrale par K. pneumoniae. Les souris infectées par K. pneumoniae présentaient également une fonction neurocomportementale altérée et des taux totaux de tau élevés dans le cerveau. Les analyses métagénomiques ont révélé une corrélation inverse de K. pneumoniae avec la diversité du biome intestinal et les bactéries commensales, soulignant comment la dysbiose induite par les antibiotiques déclenche une signature de « pathobiome » entéroseptique impliquée dans les perturbations intestin-cerveau.
Les résultats démontrent comment les agents infectieux consécutifs à des infections contractées à l'hôpital et au traitement antibiotique qui en résulte peuvent induire une dysbiose intestinale et un pathobiome et augmenter le risque de septicémie, augmentant ainsi la prédisposition aux troubles neuro-inflammatoires et neurocomportementaux en brisant la barrière intestin-hémato-encéphalique.
L'actine F dans le cerveau inhibe l'autophagie pour favoriser la neurodégénérescence
https://www.fightaging.org/archives/2024/11/f-actin-in-the-brain-inhibits-autophagy-to-promote-neurodegeneration/
Les chercheurs ont décrit un mécanisme intéressant par lequel les processus de maintenance cellulaire de l’autophagie sont inhibés dans le cerveau vieillissant, du moins chez les mouches. Les changements dans la maintenance du cytosquelette d’actine à l’intérieur d’une cellule provoquent cette réduction de l’autophagie, mais peuvent être bloqués par de petites molécules afin de restaurer une fonction plus jeune dans le tissu cérébral. En général, il a été démontré que les approches visant à améliorer l’autophagie dans les tissus vieillissants produisent un ralentissement du vieillissement et une amélioration de la fonction des tissus âgés chez les espèces à courte durée de vie. D’après ce que nous savons des interventions telles que l’exercice et la restriction calorique, qui améliorent toutes deux l’autophagie, les effets sur la durée de vie ne sont pas aussi importants chez les espèces à longue durée de vie comme la nôtre, même si certains des avantages à court terme sont similaires.
Le cytosquelette d'actine est un déterminant clé de la structure cellulaire et de l'homéostasie. Cependant, les éventuels changements spécifiques aux tissus de la dynamique de l'actine au cours du vieillissement, notamment du vieillissement cérébral, ne sont pas compris. L'actine peut être trouvée sous deux formes : monomérique (actine G) et filamenteuse (actine F). L'assemblage et le désassemblage des filaments d'actine sont régulés par un grand nombre de protéines interagissant avec l'actine, ce qui rend le maintien du cytosquelette d'actine très sensible aux perturbations causées par le vieillissement. Ici, nous montrons qu'il existe une augmentation liée à l'âge de l'actine filamenteuse (actine F) dans le cerveau des drosophiles, qui est contrecarrée par des interventions de prolongation.
De manière critique, la diminution des niveaux de F-actine dans les neurones vieillissants prévient le déclin cognitif lié à l'âge et prolonge la durée de vie de l'organisme. Mécaniquement, nous montrons que l'autophagie, un processus de recyclage nécessaire à l'homéostasie neuronale, est désactivée en cas de dysrégulation de l'actine dans le cerveau âgé. De manière remarquable, la perturbation de la polymérisation de l'actine chez les animaux âgés avec des médicaments cytosquelettiques restaure l'autophagie cérébrale à des niveaux juvéniles et inverse les caractéristiques cellulaires du vieillissement cérébral. Enfin, la réduction des niveaux de F-actine dans les neurones vieillissants ralentit le vieillissement cérébral et favorise la durée de vie en bonne santé d'une manière dépendante de l'autophagie. Nos données identifient la polymérisation excessive de l'actine comme une caractéristique du vieillissement cérébral, qui peut être ciblée pour inverser les phénotypes de vieillissement cérébral et prolonger la durée de vie en bonne santé.
La mifépristone présente certains des mêmes avantages que la rapamycine
https://www.fightaging.org/archives/2024/11/mifepristone-triggers-some-of-the-same-benefits-as-rapamycin/
La mifépristone est connue pour ralentir le vieillissement chez les mouches. Bien que la mifépristone ne soit pas un médicament à prendre pour ralentir le vieillissement, car elle a des effets complexes et considérables sur les niveaux d’hormones qui tendraient à l’emporter sur les avantages obtenus, il est intéressant de voir qu’elle a certains des mêmes effets que la rapamycine sur la durée de vie et certains aspects de l’autophagie. L’autophagie recycle les structures cellulaires endommagées, et l’amélioration de l’autophagie est une caractéristique de nombreuses interventions connues pour ralentir le vieillissement chez les espèces de laboratoire à courte durée de vie, telles que les mouches utilisées dans cette étude. Les chercheurs se sont concentrés sur la mesure de l’autophagie ciblant les mitochondries, connue sous le nom de mitophagie. Étant donné l’importance du dysfonctionnement mitochondrial dans le vieillissement, c’est un choix raisonnable. Néanmoins, il est difficile d’imaginer que de nouvelles recherches émergeront en matière d’utilisation de la mifépristone ou d’autres petites molécules proches de celles-ci en raison de leurs effets sur le métabolisme hormonal.
Les médicaments mifépristone et rapamycine ont été comparés pour leur capacité relative à augmenter la durée de vie des femelles accouplées de Drosophila melanogaster. Le titrage de la rapamycine a indiqué une concentration optimale d'environ 50 μM, ce qui a augmenté la durée de vie médiane ici de +81 % en moyenne. La méta-analyse des titrages précédents de mifépristone a indiqué une concentration optimale d'environ 466 μM, ce qui a augmenté la durée de vie médiane ici de +114 % en moyenne. L'association de la mifépristone à diverses concentrations de rapamycine n'a pas produit d'augmentation supplémentaire de la durée de vie, mais a plutôt réduit la durée de vie par rapport à l'un ou l'autre médicament seul.
L'analyse du diamètre maximal de l'intestin moyen a montré que la rapamycine était aussi efficace que la mifépristone pour réduire l'hypertrophie de l'intestin moyen induite par l'accouplement. Le rapporteur de mitophagie mito-QC est une protéine de fusion GFP-mCherry précédemment décrite, ciblant la membrane mitochondriale externe. L'inhibition de la fluorescence GFP par l'environnement acide de l'autophagolysosome produit un rapport de fluorescence rouge/vert accru indiquant une mitophagie accrue. La création d'une souche de rapporteur mito-QC multicopie a facilité l'analyse dans des mouches adultes vivantes, ainsi que dans des tissus disséqués de l'intestin moyen. La mifépristone était aussi efficace que la rapamycine pour activer le rapporteur de mitophagie mito-QC dans le corps adipeux et l'intestin moyen des femelles adultes. Les données suggèrent que la mifépristone et la rapamycine agissent par une voie commune pour augmenter la durée de vie des drosophiles femelles accouplées, et impliquent une mitophagie accrue et une hypertrophie de l'intestin moyen réduite dans cette voie.
Modifications de la microglie dans le cerveau âgé : cause ou conséquence de la neurodégénérescence ?
https://www.fightaging.org/archives/2024/11/changes-in-microglia-in-the-aged-brain-cause-or-consequence-of-neurodegeneration/
Les chercheurs peuvent mesurer de nombreuses facettes du vieillissement dans le cerveau et ailleurs dans le corps, allant des changements structurels aux changements d’expression génétique, en passant par les changements de comportement cellulaire, etc. Le défi consiste à établir les causes et les effets, ainsi que l’importance relative des différents mécanismes possibles de dommages et de dysfonctionnement. Ainsi, comme le soulignent les chercheurs ici, il existe une image convaincante de la manière dont les cellules immunitaires innées appelées microglies changent de biochimie et de comportement dans le cerveau vieillissant, mais il n’existe aucune certitude concrète que ces changements soient la principale contribution aux maladies neurodégénératives, comme le prétendent de nombreux chercheurs. La microglie inflammatoire pourrait bien être une cause immédiate importante de dysfonctionnement cérébral, et une série d’études animales suggèrent fortement que c’est le cas, mais comme toujours, les preuves solides sont quelque peu en retard par rapport aux conclusions.
Les signatures microgliales font référence à des profils spécifiques d'activité microgliale ou d'expression génique. Grâce à une analyse complète des profils d'expression génique et protéique, nous pouvons identifier des gènes et des protéines spécifiques qui caractérisent différents états d'activation microgliale, y compris ceux associés aux états pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. Cette approche contribue à la base de connaissances concernant la dynamique de l'activation microgliale dans des conditions physiologiques et pathologiques. La question de savoir si ces signatures sont une cause ou une conséquence de troubles cérébraux liés à la microglie est très pertinente, car comprendre si les altérations de la microglie sont une cause principale de pathologies cérébrales (par exemple, des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer) ou si elles sont une réponse secondaire à de telles pathologies peut influencer considérablement les stratégies thérapeutiques.
La microglie peut devenir hyperactive ou dysfonctionnelle, libérant des cytokines inflammatoires et des facteurs neurotoxiques qui peuvent endommager les neurones et la matrice extracellulaire. Cela peut contribuer à la pathogenèse de maladies telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson. La microglie peut jouer un rôle proactif dans la formation de l'environnement neuronal. Si elle est altérée, elle peut affecter négativement la synaptogenèse, la plasticité synaptique et l'élimination des débris cellulaires, entraînant un dysfonctionnement cérébral. La microglie interagit étroitement avec les neurones, les astrocytes et d'autres types de cellules du cerveau. Les altérations de ces interactions causées par des maladies primaires peuvent entraîner des modifications des signatures de la microglie en tant que réponse adaptative, ce qui pourrait aggraver la maladie. La microglie peut être activée en réponse à des lésions cérébrales ou à d'autres pathologies. Dans ce scénario, les altérations de leurs signatures pourraient être une conséquence de la présence d'agents pathogènes, de dépôts de protéines anormaux ou de lésions neuronales. Dans les troubles neurodégénératifs, la neuroinflammation peut être une réponse secondaire aux processus pathologiques primaires. Par exemple, dans la maladie d’Alzheimer, la microglie peut être activée par des dépôts de bêta-amyloïde.
La relation entre les signatures de la microglie et les troubles cérébraux est probablement bidirectionnelle et dynamique. Dans certaines conditions, la microglie dysfonctionnelle peut contribuer activement à l'apparition et à la progression de la maladie (cause), tandis que dans d'autres situations, elle peut représenter une réponse adaptative ou inadaptée à des lésions ou à une pathologie préexistantes (conséquence). La compréhension de cette interaction complexe nécessite des recherches plus approfondies, notamment des études longitudinales et des modèles expérimentaux capables d'isoler les différents facteurs impliqués. La compréhension de cette dynamique pourrait conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques plus efficaces pour les maladies cérébrales liées à la microglie.
La quantité de graisse centrale prédit le risque de mortalité chez les personnes non obèses
https://www.fightaging.org/archives/2024/11/amount-of-central-fat-predicts-mortality-risk-in-non-obese-individuals/
Plus vous avez de graisse viscérale et plus elle dure longtemps, plus votre état de santé s'aggrave. La graisse viscérale contribue à l'inflammation chronique et au dysfonctionnement métabolique, accélérant l'apparition et la progression des maladies liées à l'âge. Ce phénomène est bien connu dans le cas de l'obésité, mais même des degrés moindres de surpoids sont nocifs pour la santé à long terme, comme l'illustrent les données présentées ici.
Le tissu adipeux viscéral, parsemé de cellules immunitaires résidentes, lorsqu'il est activé, augmente l'inflammation locale ou systémique, conduisant à la production de cytokines et d'autres médiateurs immunitaires et pro-inflammatoires, favorisant la résistance à l'insuline, le stress oxydatif et l'altération du métabolisme cellulaire. L'accumulation de graisse abdominale est associée à des modifications du métabolisme du glucose et des lipides, principalement dues à la résistance à l'insuline, entraînant une hyperlipidémie, une hypertension, une intolérance au glucose et des anomalies mitochondriales dans le muscle squelettique.
L'indice de masse corporelle (IMC) permet généralement d'évaluer la minceur ou la corpulence d'un individu, mais cette mesure ne tient pas compte de la répartition des graisses et ne fait pas la distinction entre la masse grasse et la masse musculaire. Par conséquent, les cliniciens ont exploré d'autres mesures anthropométriques qui reflètent mieux la composition corporelle et le risque de mortalité, telles que le tour de taille (TT) et les rapports taille-hanches et taille-taille. La plupart de ces mesures ne reflètent pas efficacement la composition corporelle ou sont facilement affectées par les variations d'autres mesures corporelles. Un nouvel indice de forme corporelle (A Body Shape Index, ABSI) a été introduit en tant que mesure anthropométrique sans rapport avec l'IMC, basé sur le tour de taille ajusté en fonction du poids et de la taille. L'ABSI offre une meilleure explication de la manière dont l'adiposité abdominale centrale est fortement associée à la mortalité que d'autres mesures anthropométriques, et il capture d'autres effets nocifs non capturés par l'IMC.
Cette étude de cohorte prospective a porté sur 159 volontaires (94 femmes, âgées de 60 à 80 ans), recrutés dans le cadre du programme de coopération transfrontalière Slovénie-Italie « Activité physique et nutrition pour un vieillissement avancé » (PANGeA) 2007-2013, et suivis pendant 10 ans. Au cours du suivi de 10 ans, 10 décès (6,7 %) ont été enregistrés. L'ABSI (ajusté en fonction de l'âge, du tabagisme, des comorbidités et de la thérapie) était un prédicteur indépendant de la mortalité (rapport de risque = 4,65). Des scores ABSI plus élevés étaient liés à une réduction du VO2max (r = -0,190) et à une augmentation de la pression artérielle systolique (r = 0,262). Un modèle prédictif basé sur l'ABSI a montré un fort pouvoir discriminant, et l'ABSI est donc un prédicteur fiable de la mortalité à 10 ans chez les personnes âgées actives et non obèses et peut améliorer la stratification du risque dans la pratique clinique.
Les gènes du cycle de l'acide tricarboxylique sont régulés à la baisse avec l'âge
https://www.fightaging.org/archives/2024/11/tricarboxylic-acid-cycle-genes-are-downregulated-with-age/
Le cycle de l’acide tricarboxylique (TCA) est une partie importante du processus par lequel les mitochondries génèrent des molécules de réserve d’énergie chimique pour alimenter les cellules. Avec l’âge, la fonction mitochondriale diminue dans tout le corps. Cela entraîne une perturbation du fonctionnement des cellules et des tissus, en particulier dans les tissus gourmands en énergie comme le cerveau et les muscles. On pense que cette perte de fonction mitochondriale est la conséquence d’une combinaison de dommages à l’ADN mitochondrial et de changements inadaptés dans l’expression de gènes pertinents, tels que ceux codant pour les protéines nécessaires à la production d’énergie mitochondriale. Par exemple, les chercheurs soulignent ici la production réduite de protéines du cycle TCA dans les tissus âgés et la considèrent comme une contribution au dysfonctionnement mitochondrial lié à l’âge.
Le vieillissement est associé à un déclin des fonctions physiologiques et à un risque accru de troubles métaboliques. Le foie, un organe clé du métabolisme, subit des changements importants au cours du vieillissement qui peuvent contribuer à un dysfonctionnement métabolique systémique. Cette étude examine l'expression des gènes impliqués dans le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA), une voie essentielle à la production d'énergie, dans le foie vieillissant. Nous avons analysé les données de séquençage d'ARN du projet Genotype-Tissue Expression (GTEx) pour évaluer les changements liés à l'âge dans l'expression des gènes dans le foie humain. Pour valider nos résultats, nous avons mené des études complémentaires sur des souris jeunes et âgées, en examinant l'expression des gènes clés du cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) à l'aide de la PCR quantitative en temps réel.
Notre analyse de l'ensemble de données GTEx a révélé une réduction significative de l'expression de nombreux gènes essentiels au métabolisme, notamment le récepteur de la masse grasse et de l'obésité (FTO) et le récepteur de l'adiponectine 1 (ADIPOR1). La voie la plus surreprésentée parmi celles statistiquement enrichies était le cycle TCA, avec de nombreux gènes présentant une régulation négative chez les personnes âgées. Cette réduction était cohérente avec les résultats obtenus chez les souris vieillissantes, qui présentaient également une expression diminuée de plusieurs gènes du cycle TCA. Ces résultats suggèrent un modèle conservé de régulation négative du cycle TCA liée à l'âge, conduisant potentiellement à une diminution de la fonction mitochondriale et de la production d'énergie dans le foie. L'expression réduite des gènes du cycle TCA dans le foie vieillissant peut contribuer au dysfonctionnement métabolique et à une sensibilité accrue aux maladies liées à l'âge. La compréhension de la base moléculaire de ces changements fournit de nouvelles perspectives sur le processus de vieillissement et met en évidence des cibles potentielles pour des interventions visant à promouvoir un vieillissement sain et à prévenir les troubles métaboliques.
L'inversion du développement pourrait être plus fréquente qu'on ne le pense chez les animaux inférieurs
https://www.fightaging.org/archives/2024/11/developmental-reversal-may-be-more-common-than-thought-in-lower-animals/
Les animaux inférieurs, qui sont essentiellement de minuscules amas de cellules souches, sont en principe capables d’immortalité, comme l’illustrent l’hydre et la méduse Turritopsis dohrnii, qui passe de l’immaturité à l’âge adulte et inversement. Même s’ils ne sont pas réellement immortels, leur durée de vie potentielle en l’absence de prédation est trop longue pour être confirmée expérimentalement de quelque manière pratique que ce soit. Ces espèces sont si différentes des animaux supérieurs dotés de systèmes nerveux complexes qui stockent des données qu’il est tout à fait possible qu’il n’y ait pas grand-chose d’utile pour la médecine à apprendre de cette situation. Un amas de cellules souches peut continuellement repousser et remplacer tous ses composants, ou changer de forme et d’état de maturité selon les besoins, alors qu’un vertébré est plus vulnérable, plus attaché à sa structure et à l’état de cette structure. On pourrait penser que le vieillissement ressemble à une conséquence inévitable du fait d’avoir un système nerveux qui stocke des données, qui dépend de l’état structurel de ce tissu, et qui n’est plus capable de se débarrasser facilement des cellules et de les remplacer.
Jusqu'à présent, la capacité d'un stade du cycle biologique à revenir au stade précédent par réorganisation morphologique a été considérée comme une caractéristique distinctive et sans équivalent des cnidaires. Cette capacité de développement inverse connue chez quelques espèces de cnidaires a été signalée pour la première fois il y a plus d'un siècle et a acquis une grande renommée avec la découverte du cycle de vie particulier de la méduse dite immortelle, Turritopsis dohrnii. Cet hydrozoaire est actuellement considéré comme le seul animal capable de rajeunir à plusieurs reprises après une reproduction sexuée, ce qui remet en question notre compréhension du vieillissement et suggère un potentiel d'immortalité biologique.
Les cténophores (ou méduses en peigne) sont l'une des plus anciennes lignées animales existantes. Les preuves accumulées soutenant leur position phylogénétique en tant que groupe frère de tous les autres animaux les placent comme un modèle pivot pour étudier des innovations évolutives uniques potentiellement enracinées dans les branches les plus profondes de l'arbre de vie animal. Ici, nous démontrons que le cténophore Mnemiopsis leidyi est capable de passer du stade lobé mature au stade cydippide précoce lorsqu'il est nourri après une période de stress. Nos résultats éclairent les aspects centraux du développement, de l'écologie et de l'évolution des cténophores et montrent le potentiel élevé de M. leidyi en tant que système modèle unique pour étudier le développement inverse et le rajeunissement.
Le NIH sur la recherche en biologie du vieillissement
https://www.fightaging.org/archives/2024/11/the-nih-on-research-into-the-biology-of-aging/
Cet article des National Institutes of Health (NIH) examine certains des principaux efforts de recherche visant à mesurer et à mieux comprendre les processus du vieillissement biologique. Lorsque des interventions sont menées dans ce domaine, elles ont tendance à se concentrer sur la modification du fonctionnement du métabolisme pour ralentir légèrement le vieillissement, par exemple via l'utilisation de médicaments favorisant l'autophagie comme la rapamycine et d'autres inhibiteurs de mTOR. L'approche alternative, bien meilleure, consistant à identifier et à réparer des formes spécifiques de lésions cellulaires et tissulaires afin de produire un rajeunissement, continue de recevoir moins d'attention, malgré les données convaincantes produites par les médicaments sénolytiques qui éliminent les cellules sénescentes.
Avec l’âge, les risques de maladie et d’invalidité augmentent. Plus les gens vivent longtemps, plus ils sont susceptibles de développer au moins une maladie liée à l’âge. Le vieillissement est le résultat de l’accumulation progressive de défauts et de dommages aux molécules et aux cellules qui composent notre corps. Contrairement à une voiture, notre corps possède des mécanismes intégrés pour réparer ces dommages. Mais même ces mécanismes de réparation s’usent avec le temps. Au final, suffisamment de dommages s’accumulent pour affecter le fonctionnement d’organes et de systèmes entiers. Des chercheurs financés par le NIH s’efforcent de mieux comprendre le vieillissement au niveau moléculaire. Ils étudient des moyens de mesurer les différences dans la façon dont les gens vieillissent avant l’apparition de problèmes de santé. Ils explorent également des moyens possibles de ralentir, voire d’inverser, le vieillissement au niveau moléculaire. Cela pourrait conduire à de meilleures approches pour prévenir ou traiter les maladies et les handicaps liés à l’âge.
Avant de savoir si un traitement peut ralentir ou même inverser le vieillissement, il faut d’abord savoir à quelle vitesse une personne vieillit. Ce n’est un secret pour personne que les gens vieillissent à des rythmes différents. Certaines personnes restent en bonne santé et sans maladie jusqu’à la neuvième ou même la dixième décennie de leur vie. D’autres développent des maladies liées à l’âge, comme le cancer, les maladies cardiaques et la démence, beaucoup plus tôt. Le concept d’« âge biologique » est souvent utilisé pour décrire ces différences. L’âge biologique reflète les dommages moléculaires qui s’accumulent au fil des ans et qui finissent par entraîner des maladies et des handicaps. Les différences d’âge biologique peuvent se développer des années avant l’apparition des maladies liées à l’âge. Un traitement visant à ralentir le vieillissement devrait donc également commencer bien avant l’apparition de ces maladies. Ensuite, pour savoir si un traitement est efficace ou non, il faudrait suivre les personnes pendant le reste de leur vie. C’est pourquoi les chercheurs travaillent à la mise au point d’« horloges de vieillissement » pour mesurer l’âge biologique d’une personne.
Les thérapies anti-âge comme celles-ci sont encore loin d’être une réalité. Pourtant, il existe des indices d’interventions sur le mode de vie qui pourraient avoir le potentiel de prolonger la vie et de retarder le vieillissement. L’une d’entre elles a été particulièrement bien étudiée : la restriction calorique (RC). Elle consiste à réduire le nombre total de calories que vous consommez, tout en consommant suffisamment de nutriments essentiels. Pour savoir si la RC pourrait également avoir des avantages chez l’homme, le NIH a financé l’étude Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing Intake of Energy (CALERIE). Plus de 200 volontaires en bonne santé, d’âge moyen, ont été répartis au hasard en deux groupes. Les participants d’un groupe ont été mis au défi de réduire leur apport calorique quotidien de 25 % pendant deux ans et ont reçu des stratégies diététiques et comportementales pour y parvenir. Ceux de l’autre groupe ont continué à suivre leur régime alimentaire normal. Les chercheurs ont examiné le rythme du vieillissement biologique chez les participants à CALERIE. Ceux du groupe RC présentaient un rythme de vieillissement beaucoup plus lent, tel que mesuré par des biomarqueurs sanguins cliniques. Ils ont également connu une diminution petite mais significative du DunedinPACE, un taux d'horloge de vieillissement, alors que les participants de l'autre groupe n'en ont pas connu.
Un aperçu du travail de Calico Labs sur la réponse intégrée au stress
https://www.fightaging.org/archives/2024/11/a-glance-at-the-work-of-calico-labs-on-the-integrated-stress-response/
Les travaux menés par Calico Labs sont représentatifs de la vaste communauté de recherche sur le vieillissement qui vise à modifier le métabolisme afin de ralentir modestement la progression du vieillissement. L’environnement endommagé et dysfonctionnel des tissus et des structures cellulaires âgés produit un stress cellulaire via de nombreux mécanismes différents. Les cellules répondent à ce stress d’un ensemble plus restreint de façons, et certaines de ces réponses sont inadaptées, ce qui aggrave la situation. La meilleure solution serait de réparer les dommages qui causent le stress cellulaire ; l’approche adoptée ici consiste plutôt à modifier le comportement des cellules afin de saboter de manière sélective une partie de la réponse inadaptée au stress cellulaire.
La réponse intégrée au stress (ISR) est une voie de signalisation conservée entre les espèces et un domaine d’intérêt important pour Calico en raison de son lien possible avec de nombreuses maladies liées à l’âge et de son potentiel en tant que cible pour le développement de nouveaux médicaments. Calico développe actuellement un inhibiteur de l’ISR, le Fosigotifator (ABBV-CLS-7262), qui est testé en clinique comme traitement potentiel de deux maladies neurodégénératives. Pour mieux comprendre comment l’ISR contrôle les états cellulaires, l’équipe de Calico a utilisé un modèle cellulaire hautement spécifique et ajustable pour distinguer les effets de l’ISR d’autres processus qui sont engagés lorsque les cellules subissent un stress ou des dommages qui les perturbent.
L’une des découvertes clés a été la suppression d’un processus connu sous le nom de cycle de l’acide tricarboxylique (TCA), qui est une série de réactions essentielles à la création d’énergie via la respiration cellulaire. Les chercheurs ont découvert que lorsque le cycle de l’acide tricarboxylique est activé, même à de faibles niveaux, le carbone est redirigé des mitochondries pour produire des acides aminés et du glutathion, un antioxydant clé qui protège les cellules. Cela montre comment le cycle de l’acide tricarboxylique peut aider les cellules à s’adapter au dysfonctionnement mitochondrial ou à la famine, deux déclencheurs courants de la voie, en reprogrammant leur métabolisme. À l’aide d’un outil synthétique, les chercheurs ont également montré que l’activation du cycle de l’acide tricarboxylique peut conduire à la formation de gouttelettes qui stockent les graisses, également appelées lipides. C’est intéressant car les gouttelettes lipidiques ont été liées aux maladies neurodégénératives.
L'apnée obstructive du sommeil est corrélée à un risque accru de démence ultérieure
https://www.fightaging.org/archives/2024/11/obstructive-sleep-apnea-correlates-with-a-raised-risk-of-later-dementia/
Les chercheurs ont établi une corrélation entre l’apnée obstructive du sommeil chez les personnes âgées et un risque accru de développement ultérieur de démence. Dans le contexte actuel d’excès de poids corporel généralisé et des dommages causés par l’excès de tissu adipeux viscéral, nous pouvons raisonnablement anticiper que les corrélations entre l’apnée obstructive du sommeil et le risque de démence résultent d’un excès de poids contribuant indépendamment aux deux résultats. Le questionnaire de dépistage Stop-BANG utilisé pour définir la présence d’apnée obstructive du sommeil chez un patient inclut un seuil de poids comme facteur, mais il semble néanmoins omis de ne pas également contrôler le poids des participants à l’étude.
Cette étude a porté sur 18 815 femmes et hommes âgés de 50 ans et plus (sans démence au départ) qui ont participé à l'étude Health and Retirement Study (HRS), une cohorte nationale représentative d'adultes américains. La présence d'apnée obstructive du sommeil (AOS) a été définie par un diagnostic autodéclaré ou des éléments clés de l'HRS correspondant aux éléments d'un outil de dépistage de l'AOS validé (STOP-Bang). Les cas de démence incidents ont été identifiés à l'aide d'un algorithme validé basé sur l'HRS dérivé d'évaluations cognitives objectives. Des modèles de régression pondérés par enquête basés sur des pseudo-valeurs ont été utilisés pour estimer les différences spécifiques au sexe et à l'âge dans l'incidence cumulative de la démence selon le statut d'AOS.
Français Les données de 18 815 adultes ont été analysées, dont 9 % de femmes et 8 % d'hommes (proportions pondérées) répondaient aux critères de démence incidente. L'AOS connue/soupçonnée était plus fréquente chez les hommes que chez les femmes (proportions pondérées de 68 % contre 31 %). Des analyses stratifiées selon le sexe non ajustées ont montré que l'AOS connue/soupçonnée était associée à une incidence cumulative plus élevée de démence entre 60 et 84 ans pour les femmes et les hommes. À 80 ans, par rapport aux adultes sans AOS connue/soupçonnée, l'incidence cumulative de démence était respectivement de 4,7 % plus élevée pour les femmes atteintes d'AOS connue/soupçonnée et de 2,5 % pour les hommes atteints d'AOS connue/soupçonnée. Les associations ajustées entre l'AOS spécifique à l'âge et l'incidence cumulative de démence se sont atténuées pour les femmes et les hommes, mais sont restées statistiquement significatives.
Étude de la relation entre le rythme circadien et la longévité chez les mammifères
https://www.fightaging.org/archives/2024/11/investigating-the-relationship-between-circadian-rhythm-and-longevity-in-mammals/
De nombreuses recherches intéressantes se penchent sur la pertinence du rythme circadien dans le vieillissement, à la fois (a) du point de vue de la façon dont la régulation du rythme circadien devient dysfonctionnelle avec l’âge, et (b) du point de vue de l’évolution de la façon dont les différences de rythme circadien peuvent être liées aux différences de durée de vie des espèces. Les recherches mentionnées ici appartiennent au deuxième camp, en examinant l’évolution des gènes qui régulent le rythme circadien. Les données suggèrent l’importance du rythme circadien dans l’évolution de la longévité d’une espèce, mais étrangement, cette importance n’est pas universelle dans toutes les variétés de mammifères.
La relation entre les caractéristiques génomiques et les traits d'espèces est d'une importance capitale pour la biologie. Nous avons proposé une nouvelle technique qui permet de déterminer la relation entre toute caractéristique génomique et les traits d'espèces, tels que la durée de vie maximale rapportée, le poids corporel d'un animal adulte et le quotient de longévité associé. Cette technique est illustrée par les gènes physiologiquement importants impliqués dans la régulation des rythmes circadiens, qui changent assez rapidement au cours de l'évolution.
Indépendamment de la mise au point de cette technique, l'étude des gènes essentiels aux rythmes circadiens présente un intérêt en soi. Par exemple, nous avons examiné en profondeur les gènes paralogues Fbxl21 et Fbxl3, qui sont impliqués dans la régulation des rythmes circadiens. Nous avons découvert que la caractéristique susmentionnée du gène Fbxl21 est corrélée à la durée de vie maximale et au poids corporel rapportés uniquement dans deux superordres de mammifères placentaires, les Euarchontoglires (les clades Euarchonta, Lagomorpha et Rodentia) et Afrotheria. Au contraire, une telle corrélation n'est pas observée dans d'autres superordres, tels que Laurasiatheria et Xenarthra. La présence ou l'absence de la corrélation est confirmée statistiquement avec une très grande précision.
Ainsi, pour certains gènes (comme Fbxl21), l'accumulation de substitutions d'acides aminés jusqu'à la pseudogénisation ou la perte du gène, ainsi que la préférence pour certains acides aminés dans la protéine codée, constituent un moyen efficace d'obtenir un changement phylogénétique significatif. Le gène Fbxl21 et la durée de vie maximale rapportée spécifique à l'espèce, ainsi que le poids corporel, sont des exemples d'un tel changement phylogénétique chez les Euarchontoglires et les Afrotheria, qui est également observé dans des groupes taxonomiques relativement petits, comme par exemple chez les singes anthropoïdes et les Cercopithecidae.