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Impact du vieillissement sur l’élongation transcriptionnelle et la biosynthèse de l’ARN

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La transcription est un processus biologique fondamental par lequel les nucléotides sont ajoutés à une molécule d’ARN en cours de construction dans le noyau cellulaire, reproduisant ainsi le modèle de cette molécule encodé dans une séquence d’ADN. Le complexe d’ARN polymérase II est la machinerie protéique qui réalise ce travail crucial. Cependant, des recherches récentes ont révélé que ce mécanisme subit des changements liés à l’âge, entraînant une augmentation des erreurs et d’autres modifications dans l’expression des gènes, ce qui peut altérer le comportement cellulaire de manière défavorable. Le vieillissement provoque une dégradation majeure de la biosynthèse de l’ARN et des protéines, contribuant aux phénotypes associés au vieillissement. Les études menées au cours des deux dernières décennies se sont principalement concentrées sur les changements quantitatifs des niveaux d’ARN et de protéines. Toutefois, des travaux récents ont mis en évidence que la qualité des processus moléculaires impliqués dans la biosynthèse de l’ARN et des protéines se dégrade également avec l’âge, impactant non seulement la quantité mais aussi la qualité des molécules synthétisées. Par exemple, des erreurs survenant lors de la transcription et de l’épissage peuvent mener à des ARNm portant des séquences primaires incorrectes, ce qui peut produire des protéines toxiques alimentant des maladies liées à l’âge. Des dépistages récents ont identifié des facteurs responsables de la dégénérescence rétinienne dépendante de l’âge chez les mouches et de nouveaux régulateurs de la sénescence, mettant en avant les facteurs d’initiation et d’élongation transcriptionnelle parmi les résultats les plus significatifs. La façon dont les processus individuels sont affectés par le vieillissement et leur contribution spécifique au déclin fonctionnel lié à l’âge reste largement méconnue. Cette revue discute d’une série de publications récentes montrant que l’élongation transcriptionnelle est compromise pendant le vieillissement en raison de l’augmentation des dommages à l’ADN, du blocage de l’ARN polymérase II, d’initiations de transcription erronées dans les corps des gènes et d’une élongation accélérée de l’ARN polymérase II. Plusieurs de ces perturbations semblent provenir de changements dans l’organisation de la chromatine avec l’âge. Ensemble, ces travaux établissent un réseau de processus interconnectés contribuant au déclin lié à l’âge de la quantité et de la qualité de la production d’ARN.

Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/reviewing-what-is-known-of-age-related-changes-in-transcriptional-elongation/

La protection de l’ADN mitochondrial dans les ovocytes et son impact sur le vieillissement

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Les mitochondries sont essentielles pour le fonctionnement cellulaire, agissant comme des centrales énergétiques. Elles sont issues de bactéries symbiotiques qui ont fusionné avec les premières formes de vie cellulaire, donnant naissance aux eucaryotes. Chaque cellule contient des mitochondries qui peuvent se multiplier, fusionner et échanger des composants. Chaque mitochondrie possède son propre ADN mitochondrial, qui, bien qu’il soit crucial pour la fonction mitochondriale, est plus susceptible aux mutations et moins apte à se réparer que l’ADN nucléaire. L’accumulation de dommages dans l’ADN mitochondrial est liée au vieillissement et à la perte de fonction mitochondriale, bien que des processus comme la mitophagie, qui recycle les mitochondries endommagées, interviennent dans la gestion de cette situation.

D’autre part, les ovocytes, cellules germinales féminines, semblent avoir développé des mécanismes pour protéger leur ADN nucléaire des dommages, mais la protection de l’ADN mitochondrial dans les ovocytes reste moins bien comprise. Il est possible qu’ils aient évolué pour minimiser les dommages à l’ADN mitochondrial, en particulier chez les espèces à longue durée de vie comme l’Homme. La recherche se concentre sur l’identification de ces mécanismes de protection et sur leur application potentielle à d’autres cellules du corps.

Des études récentes montrent que les mutations de l’ADN mitochondrial sont présentes dans les tissus somatiques humains, mais leur étude dans les ovocytes a été limitée par des défis méthodologiques. En utilisant une méthode de séquençage duplex de faible erreur, les chercheurs ont montré que les mutations augmentent avec l’âge dans les ovocytes de souris et de macaques, mais il n’est pas encore établi si cela est vrai pour les ovocytes humains. Des analyses ont été menées sur des ovocytes, du sang et de la salive de femmes âgées de 20 à 42 ans. Les résultats indiquent que les mutations augmentent avec l’âge dans le sang et la salive, mais pas dans les ovocytes. De plus, les mutations dans les ovocytes semblent être protégées contre l’accumulation de mutations ayant des conséquences fonctionnelles avec le vieillissement. Ces conclusions sont particulièrement pertinentes dans le contexte moderne où les humains ont tendance à se reproduire plus tard dans la vie. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/why-do-oocytes-not-accumulate-mitochondrial-dna-mutations/

Nouvelle approche d’utilisation de l’ARNm pour prévenir la sénescence des cellules souches mésenchymateuses

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Une équipe de chercheurs a proposé une nouvelle approche utilisant l’ARNm pour prévenir la sénescence et renforcer les cellules souches mésenchymateuses (CSM) contre le vieillissement avant leur transplantation chez les patients. Ce travail met en lumière les problèmes de translationalité associés aux CSM, notamment leur tendance à devenir sénescents durant le processus de réplication, principalement en raison du stress oxydatif. Les chercheurs soutiennent que ce stress oxydatif est le principal moteur de ce vieillissement rapide, déclenchant des voies de sénescence et entraînant une dysfonction mitochondriale. Bien que des traitements appelés sénolytiques aient montré une certaine efficacité pour réduire la sénescence prématurée des CSM avant leur implantation, ils ne protègent pas ces cellules contre l’environnement microenvironnemental du patient après transplantation. En se concentrant sur la protection des cellules avant la réplication, l’équipe a découvert que la transplantation de mitochondries saines dans des fibroblastes pouvait prévenir la fibrose. Dans cette recherche, ils ont encouragé la croissance mitochondriale en transfectant les CSM avec de l’ARNm pour le facteur de respiration nucléaire 1 (NRF1). Les résultats ont montré que cette approche augmentait la masse mitochondriale des CSM par rapport à un groupe témoin, avec environ 50 % de mitochondries supplémentaires après 24 heures d’exposition à cet ARNm. De plus, la transfection d’ARNm a entraîné une augmentation significative de la production de NRF1, qui a réduit les marqueurs de stress oxydatif et a amélioré l’utilisation de l’énergie cellulaire. Bien que l’ARNm commence à se dégrader après 48 heures et que l’augmentation des mitochondries diminue après 72 heures, cette période initiale est jugée critique pour la réplication et l’implantation. Les chercheurs soulignent également un lien étroit entre la sénescence cellulaire et la dysfonction mitochondriale, suggérant que le bénéfice direct des mitochondries pourrait être utile pour d’autres types de cellules dans le corps. Des études supplémentaires sur des modèles animaux sont nécessaires avant de considérer cette approche pour une utilisation clinique.

Corrélations entre Espérance de Vie, Statut Socioéconomique et Vieillissement

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Le texte explore les corrélations entre la santé, l’espérance de vie, les choix de mode de vie, et les liens complexes entre l’intelligence, la réussite éducative, la richesse et le statut social. Il est établi qu’un statut socioéconomique plus élevé et une plus grande intelligence sont associés à une espérance de vie plus longue. Cependant, il reste difficile de comprendre les causes et leur importance relative. La question se pose de savoir si des facteurs tels que l’obésité et l’exercice physique jouent un rôle prédominant, ou s’il existe des facteurs génétiques qui relient l’intelligence à la robustesse physique requise pour une longévité accrue. De plus, la richesse pourrait-elle offrir un meilleur accès à des soins médicaux qui influencent l’espérance de vie? Le texte aborde également la problématique de savoir si certains choix de vie ou facteurs de statut social accélèrent réellement le vieillissement dégénératif. Des recherches montrent que l’obésité peut en effet accélérer certains des mécanismes connus du vieillissement, comme l’accumulation de cellules sénescentes. En ce qui concerne le statut socioéconomique bas, il est plus difficile de théoriser un lien mécaniste direct avec l’espérance de vie et le rythme de vieillissement. Des études montrent que l’âge biologique progresse plus rapidement chez les personnes ayant un statut socioéconomique faible, mais les raisons de ce phénomène restent floues. En outre, les disparités de statut socioéconomique en matière de soins de santé sont bien documentées et ont des implications graves. Les personnes classées avec un statut socioéconomique inférieur ont une espérance de vie plus courte et un risque accru de souffrir de conditions chroniques liées à l’âge, telles que la douleur chronique. Cela est particulièrement pertinent dans le contexte de la douleur lombaire chronique, où les individus à faible statut socioéconomique présentent une intensité de douleur et une incapacité liée à la douleur plus marquées. Des preuves émergentes lient les résultats douloureux médiocres à des altérations épigénétiquement induites dans des voies impliquées dans la neuroinflammation, la dysrégulation hormonale, le fonctionnement immunitaire altéré, les charges allostatiques, et un mauvais contrôle métabolique. Ces voies biologiques majeures se chevauchent avec les processus qui régulent le vieillissement. Une étude a utilisé un logiciel appelé Dunedin Pace of Aging Calculated from the Epigenome pour évaluer le rythme du vieillissement biologique chez des adultes de 18 à 85 ans. Les résultats montrent que, en moyenne, le rythme de vieillissement biologique était 5 % plus rapide dans l’échantillon. De plus, les individus ayant un niveau d’éducation plus élevé avaient un rythme de vieillissement biologique significativement plus lent que ceux ayant un niveau d’éducation inférieur. Après ajustement pour le sexe et la race, le niveau de revenu des ménages était significativement corrélé avec le rythme de vieillissement biologique, l’intensité de la douleur, l’interférence de la douleur et la performance physique. Des analyses de médiation ont révélé que le rythme de vieillissement biologique médie la relation entre le niveau de revenu des ménages (mais pas l’éducation) et l’intensité de la douleur chronique lombaire, ainsi que l’interférence et la performance physique.

Acide lithocholique : un nouvel espoir pour la santé et la longévité

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### Résumé en français

Les chercheurs suggèrent que l’acide lithocholique, un acide biliaire produit par le microbiome intestinal lors du traitement de la bile, pourrait jouer un rôle dans la capacité de la restriction calorique à ralentir le vieillissement et à prolonger la vie des espèces à courte durée de vie. Des études antérieures ont montré que l’administration d’acide lithocholique à des levures ralentit le vieillissement cellulaire, tandis que les centenaires montrent un microbiome intestinal qui produit davantage d’acide lithocholique. Cependant, il est difficile de déterminer dans quelle mesure les bénéfices de la restriction calorique ou d’un microbiome intestinal modifié découlent des voies impliquant cet acide.

Traditionnellement, la bile, composée principalement d’eau, de bilirubine, de cholestérol et d’acides biliaires, n’a pas attiré autant d’attention que la longévité. Elle est synthétisée dans le foie, stockée dans la vésicule biliaire et libérée dans l’intestin grêle pour émulsifier les graisses alimentaires et améliorer l’absorption des vitamines liposolubles. Les bactéries intestinales, comme les espèces de Clostridium et Lactobacillus, convertissent les acides biliaires primaires en acides biliaires secondaires tels que l’acide désoxycholique et l’acide lithocholique, dont une partie est réabsorbée dans le sang.

Des travaux précédents ont identifié les acides biliaires comme des composés favorables à la santé. Par exemple, les acides dafachroniques, étroitement liés à l’acide lithocholique, prolongent la durée de vie des vers nématodes. L’acide lithocholique, bien qu’il ne prolonge pas la durée de vie chez les mammifères, modifie la physiologie d’une manière qui est cohérente avec une amélioration de la santé, comme la réduction des niveaux de triglycérides, de glucose sanguin et d’inflammation systémique, en partie en activant le récepteur des acides biliaires TGR5. Cet acide est également impliqué dans les effets prolongateurs de vie des transplantations de microbiote intestinal de jeunes souris à des souris âgées, bien que les mécanismes restent flous.

Dans une étude récente, des chercheurs ont administré de l’acide lithocholique à des souris âgées pendant un mois, avec des effets bénéfiques rappelant ceux de la restriction calorique, tels que l’amélioration de la régénération musculaire, de la force de préhension et de la sensibilité à l’insuline. Ces effets dépendaient de l’AMPK. De manière intéressante, l’acide lithocholique a augmenté les niveaux de l’hormone GLP-1 sans entraîner de perte musculaire, contrairement aux médicaments populaires de perte de poids qui se lient au récepteur GLP-1. Chez les nématodes et les mouches, l’acide lithocholique active l’AMPK, augmente la résistance au stress et prolonge la durée de vie, des bénéfices annulés lorsque le gène codant pour l’AMPK est supprimé.

Après avoir écarté TGR5 comme médiateur des effets de l’acide lithocholique, les chercheurs ont analysé l’enzyme SIRT1, démontrant que cet acide stimule SIRT1 pour réguler à la hausse l’AMPK. L’implication du microbiote intestinal dans la production de l’acide lithocholique et les bénéfices de la restriction calorique pourraient expliquer pourquoi les transplantations fécales d’animaux jeunes améliorent la santé et prolongent la durée de vie des animaux âgés, ainsi que pourquoi certaines souris ne répondent pas à la restriction calorique.

### Conclusion
Les perspectives thérapeutiques concernant l’acide lithocholique pourraient offrir de nouvelles avenues pour améliorer la santé et prolonger la vie, bien qu’il reste nécessaire d’explorer davantage ses mécanismes d’action.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2024/12/lithocholic-acid-in-calorie-restriction/

Nouveautés du 21ème siècle: progrès et défis de la longévité

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### Traduction en Français

Une autre année s’est écoulée, et nous nous retrouvons une fois de plus, au bout de douze mois supplémentaires dans le 21ème siècle et toutes ses merveilles promises. Les auteurs de la science-fiction de l’âge d’or s’étaient glorieux en se trompant dans leurs prévisions des tendances d’utilisation de l’énergie, de calcul et de médecine, prédisant un 21ème siècle de règle à calcul, de capacité de levage omniprésente en orbite et au-delà, et un monde où les sexagénaires auraient toujours de mauvais cœurs et peu de choses pouvaient être faites à ce sujet. Au lieu de cela, il s’avère que l’énergie est difficile à maîtriser, tandis que le calcul a permis la révolution biotechnologique et la perspective de vies plus longues et plus saines grâce à des avancées radicales en médecine. L’expansion dans l’espace attend alors que nous nous concentrons sur le petit échelle de notre biologie cellulaire.

La tendance de l’espérance de vie humaine à long terme continue de croître, malgré les impacts négatifs à court terme de l’obésité. Pourtant, il y a un besoin fort de plaidoyer pour la recherche sur le vieillissement, et le développement de thérapies novatrices ciblant les mécanismes du vieillissement, même si ce domaine progresse à grande vitesse. La progression du vieillissement reste incomplètement comprise et très débattue même si nos connaissances sur les formes fondamentales de dommages causant le vieillissement se sont considérablement étendues. La culture dominante de notre société n’a pas encore adopté une guerre contre le vieillissement comme elle a adopté la guerre contre le cancer. Le plaidoyer des deux premières décennies de ce siècle continue, mais évolue dans le temps. Les organisations de plaidoyer notables, telles que la SENS Research Foundation et Lifespan.io, ont annoncé qu’elles fusionneraient ; le livre « The Death of Death » est maintenant enfin disponible en anglais.

Il y a un changement partiel car, contrairement au début des années 2000, il existe maintenant une industrie de la longévité digne de ce nom. Elle fait partie de l’industrie biopharmaceutique plus large, et est soumise aux mêmes incitations perverses, coûts directs de réglementation, et autres problèmes qui garantissent un cycle de développement très long et lent. Le rythme des progrès n’est nulle part aussi rapide que nous le souhaiterions, même en mettant de côté le terrible marché d’investissement biopharmaceutique de ces deux dernières années, et certains plaideurs ont déplacé leur focus vers ce problème. Néanmoins, la roue tourne. Certains d’entre nous sont même optimistes sur les prochaines décennies. Pendant ce temps, les branches les plus audacieuses de divers gouvernements commencent à venir à la table pour soutenir des domaines de développement, tels que la meilleure mesure de l’âge biologique via des horloges et d’autres moyens, qui sont bien avancés. On s’attend généralement à ce que le soutien gouvernemental arrive tard à la table, dans des domaines à faible risque et haute attention qui sont déjà une conclusion acquise et bien en route vers cette conclusion. Ainsi, ARPA-H s’engage maintenant dans le domaine du développement de la mesure et des horloges.

Une liste croissante de thérapies est en développement préclinique, quelques programmes atteignant des essais cliniques. Même si trop de thérapies en développement visent seulement à ralentir modérément la progression du vieillissement, il en reste plusieurs thérapeutiques potentielles de rajeunissement concentrées sur la réparation des dommages. Cette année, Fight Aging ! a noté des mises à jour de Cyclarity et de Repair Biotechnologies sur l’athérosclérose, Mitrix Bio sur la transplantation mitochondriale, Kimer Med sur leur mise en œuvre de la technologie antivirale DRACO, Lygenesis sur des essais humains d’implants d’organoïdes du foie. Si vous recherchez une vue d’ensemble de l’industrie de la longévité et de ses progrès, Aging Biotech Info continue d’être une excellente ressource.

L’année dernière, le récapitulatif était centré sur les catégories de maladies liées à l’âge plutôt que sur les formes de dommages liés à l’âge décrites dans les propositions de stratégies pour un vieillissement négligeable conçu (SENS), et cela a été à la fois moins utile et beaucoup plus lourd à assembler. Donc, cette année, nous revenons sur les mécanismes causatifs fondamentaux du vieillissement, plus quelques catégories supplémentaires pour couvrir des domaines d’intérêt personnel.

#### Perte Cellulaire / Atrophie

Un des exemples les plus évidents de perte cellulaire conduisant à l’atrophie est le vieillissement du thymus, avec la perte consécutive de fonction immunitaire. Les efforts pour régénérer le thymus avaient connu un certain déclin au milieu et à la fin des années 2010, mais sont maintenant un domaine en plein essor – plusieurs entreprises biotechnologiques travaillent sur la repousse thymique. Le remplacement de cellules par transplantation est l’un des chemins plausibles pour une thérapie globale adressant la perte cellulaire et l’atrophie tissulaire. Même lorsque ces thérapies cellulaires ne sont que des moyens de livrer des molécules de signalisation. Des progrès se font, mais ils sont lents. Les thérapies cellulaires des années passées incluent les efforts pour fournir de nouveaux neurones moteurs aux patients atteints de la maladie de Parkinson, la livraison de cardiomyocytes au cœur vieillissant, et la thérapie cellulaire pour restaurer le thymus âgé.

Au-delà des thérapies cellulaires, il y a l’ingénierie tissulaire et la transplantation de ce tissu généré. Ce domaine prometteur continue de se heurter à des objectifs tels que la création de vasculature nécessaire pour soutenir des tissus plus larges que quelques millimètres ou l’accélération du processus d’impression biotissulaire. Les cellules survivent mieux à la transplantation lorsqu’elles sont introduites sous forme de tissu ou dans des structures tissulaires artificielles. Des exemples récents de transplantation tissulaire incluent des efforts pour remplacer des portions du néocortex et un essai clinique utilisant des feuilles de cellules cornéennes pour remplacer un tissu cornéen endommagé.

L’alternative est de provoquer la réplication dans les populations existantes en augmentant la fonction des cellules souches ou en réactivant les processus de développement pour la réplication dans des populations cellulaires qui ne se répliquent normalement pas beaucoup chez les adultes. Une meilleure compréhension de la façon dont les cellules souches vieillissantes deviennent dysfonctionnelles sera presque certainement nécessaire. Des avancées sont faites chez les organismes modèles, mais ce domaine de recherche semble avoir encore un long chemin à parcourir. Les changements dans le niche des cellules souches, les cellules de soutien entourant les cellules souches, sont probablement importants.

#### Mutation et Autre Dommages à l’ADN Nucléaire

Les dommages aléatoires à l’ADN sont principalement inoffensifs, se produisant dans des cellules ayant peu de réplications restantes ou dans des régions inutilisées du génome. Cependant, les mutations aux cellules souches et aux cellules progénitrices peuvent se propager dans un tissu, produisant du mosaïcisme somatique. Il reste à déterminer l’importance de cela sur le vieillissement, mais la plupart des preuves émergent de l’hématopoïèse clonale d’indétermination, une forme de mosaïcisme somatique dans les cellules immunitaires. Cela peut contribuer à des maladies rénales et au risque d’accident vasculaire cérébral.

Quant aux solutions possibles aux dommages de l’ADN, certaines pistes ont été suggérées. Récemment, il a été découvert que des exemples naturels de mécanismes de réponse aux dommages à l’ADN très efficaces peuvent être transférés entre espèces.

Les dommages dans la structure de l’ADN nucléaire et de son machinerie environnante peuvent être plus subtils que de simples altérations mutationales aux séquences d’ADN. Par exemple, les dommages à l’ADN et la réponse de réparation à ces dommages peuvent indirectement causer des problèmes dans la transcription de l’ADN. Bien que quelques chercheurs soient sceptiques sur le fait que la mutation aléatoire contribue de manière significative au vieillissement, des recherches récentes suggèrent que les cassures aléatoires à double brin de l’ADN et les processus de réparation qui en résultent peuvent altérer la régulation épigénétique.

Ainsi, nous pourrions envisager le reprogrammation partielle, un moyen de réinitialiser l’expression épigénétique en exposant les cellules à des facteurs de Yamanaka. De nombreuses études animales sur le reprogrammation ciblée semblent démontrer des bénéfices. Une meilleure régulation de l’expression des gènes impliquant l’épigénétique est à l’étude dans diverses conditions de vieillissement, y compris les maladies neurodégénératives.

#### Dysfonctionnement Mitochondrial

La pure vision SENS du dysfonctionnement mitochondrial est que l’élément important en découle des dommages à l’ADN mitochondrial. Des chercheurs ont récemment construit un nouveau modèle cellulaire pour mieux évaluer ce mécanisme. Cela diffère d’un malaise plus général de la fonction mitochondriale altérée due aux changements d’expression génique avec l’âge, affectant la dynamique mitochondriale et le processus de contrôle qualité de la mitophagie.

Ces changements peuvent résulter de cycles de réparation des cassures à double brin de l’AD
Source:https://www.fightaging.org/archives/2024/12/a-look-back-at-2024-progress-towards-the-treatment-of-aging-as-a-medical-condition/

L’impact de l’acide lithocholique sur le vieillissement et la santé : Une étude prometteuse

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Les chercheurs soutiennent que l’acide lithocholique, un acide biliaire produit lorsque le microbiome intestinal traite la bile, pourrait jouer un rôle dans la capacité de la restriction calorique à ralentir le vieillissement et à prolonger la vie des espèces à courte durée de vie. Des études antérieures ont montré que l’administration d’acide lithocholique à des levures ralentit le vieillissement cellulaire, tandis que les centenaires présentent un microbiome intestinal qui produit plus d’acide lithocholique. Bien que les mécanismes impliqués soient réels, il est difficile de déterminer dans quelle mesure les bienfaits de la restriction calorique ou d’un microbiome intestinal modifié proviennent de voies impliquant l’acide lithocholique. Les thérapies ciblant cette substance pourraient être intéressantes, mais il est difficile de dire sans essais. En général, la bile est moins fascinante que la longévité, mais cela pourrait bientôt changer. La bile, composée principalement d’eau, de bilirubine, de cholestérol et d’acides biliaires, est synthétisée dans le foie, stockée dans la vésicule biliaire et libérée dans l’intestin grêle pour émulsifier les graisses alimentaires et améliorer l’absorption des vitamines liposolubles. Les bactéries résidentes de l’intestin convertissent les acides biliaires primaires en acides biliaires secondaires, dont certains sont réabsorbés dans la circulation sanguine. Des études antérieures ont identifié les acides biliaires comme des composés bénéfiques pour la santé. Les acides dafachroniques, qui sont structurellement liés à l’acide lithocholique, prolongent la durée de vie des vers nématodes, et l’acide lithocholique prolonge la durée de vie des levures et des mouches des fruits. Chez les mammifères, l’acide lithocholique ne prolonge pas la durée de vie, mais il modifie la physiologie de manière bénéfique, notamment en abaissant les niveaux de triglycérides hépatiques, de glucose sanguin et d’inflammation systémique, en activant le récepteur des acides biliaires TGR5. L’acide lithocholique est également impliqué dans les effets de prolongation de la durée de vie de la transplantation de microbiote intestinal de jeunes souris vers des souris âgées, bien que les mécanismes de ces bénéfices restent flous. Dans une étude récente, des chercheurs ont administré de l’acide lithocholique à des souris âgées pendant un mois, et ces souris ont montré des bénéfices pour la santé similaires à ceux induits par la restriction calorique, tels qu’une amélioration de la régénération musculaire, de la force de préhension et de la sensibilité à l’insuline. Ces effets dépendaient de l’AMPK. Fait intéressant, l’acide lithocholique a augmenté les niveaux de l’hormone GLP-1 sans provoquer de perte musculaire, contrairement aux médicaments populaires pour la perte de poids qui se lient au récepteur GLP-1. Chez les nématodes et les mouches, l’acide lithocholique active l’AMPK, augmente la résistance au stress et prolonge la durée de vie, mais ces bénéfices étaient annulés lorsque le gène codant l’AMPK était supprimé dans les animaux. Après avoir écarté le TGR5 comme médiateur des effets de l’acide lithocholique, les chercheurs se sont concentrés sur l’enzyme SIRT1 et ont démontré que l’acide lithocholique stimule SIRT1 pour réguler à la hausse l’AMPK. L’implication du microbiote intestinal dans la production d’acide lithocholique et les bénéfices de la restriction calorique pourraient expliquer pourquoi les transplantations fécales d’animaux jeunes améliorent la santé et augmentent la durée de vie des animaux âgés, et pourquoi certaines souris ne répondent pas à la restriction calorique.

Les Avancées de la Recherche sur le Vieillissement et la Longévité au 21ème Siècle

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Un an s’est écoulé, et nous nous retrouvons à nouveau, douze mois plus loin dans le 21ème siècle avec toutes ses merveilles promises. Les auteurs de science-fiction de l’âge d’or s’étaient lourdement trompés dans leurs extrapolations sur l’utilisation de l’énergie, le calcul et la médecine, prédisant un 21ème siècle dominé par des règles à glissière et des capacités de levage lourd omniprésentes. Au lieu de cela, l’énergie s’est révélée complexe, tandis que le calcul a permis la révolution biotechnologique et la perspective de vies plus longues et plus saines grâce à des avancées radicales en médecine. L’espérance de vie humaine continue d’augmenter, malgré les impacts négatifs à court terme de l’obésité, mais il existe un besoin fort de plaidoyer pour la recherche sur le vieillissement et le développement de thérapies novatrices ciblant les mécanismes du vieillissement. Même si ce domaine progresse rapidement, la progression du vieillissement reste incomplètement comprise et beaucoup de débats persistent. La culture mainstream n’a pas encore adopté une guerre contre le vieillissement comme elle l’a fait pour le cancer. Les organisations de plaidoyer telles que la SENS Research Foundation et Lifespan.io, annoncent une fusion, tandis que des ouvrages comme « La Mort de la Mort » sont désormais disponibles en anglais.

Il y a eu des changements notables, car, contrairement aux années 2000, il existe maintenant une industrie de la longévité digne de ce nom, partie intégrante de l’industrie biopharmaceutique. Cette dernière est soumise aux mêmes incitations perverses et coûts de régulation qui rendent le cycle de développement très long. Le rythme des progrès n’est pas aussi rapide qu’on le souhaiterait, même si certains encouragent une focalisation sur ce problème. Malgré tout, certains sont optimistes concernant les prochaines décennies. Les gouvernements commencent à soutenir des domaines de développement comme la mesure de l’âge biologique. Une liste croissante de thérapies est en cours de développement préclinique, et certaines atteignent les essais cliniques. Bien qu’il y ait beaucoup de thérapies visant à ralentir modestement le vieillissement, un bon nombre de thérapies potentielles de rajeunissement se concentrent sur la réparation des dommages. En particulier, des mises à jour sur des entreprises comme Cyclarity et Repair Biotechnologies ont été notées concernant leurs recherches sur l’athérosclérose, la transplantation mitochondriale et d’autres technologies antivirales.

Le texte évoque également la perte cellulaire et l’atrophie, en mettant l’accent sur le vieillissement du thymus et la perte de fonction immunitaire. Des efforts pour régénérer le thymus sont en cours, avec plusieurs entreprises biotechnologiques travaillant sur sa régénération. La thérapie cellulaire et l’ingénierie tissulaire, bien que prometteuses, rencontrent des défis tels que la création de la vascularisation nécessaire pour soutenir des tissus plus grands. Des approches pour augmenter la fonction des cellules souches et pour provoquer la réplication dans les populations cellulaires existantes sont également explorées.

La discussion sur les mutations et autres dommages à l’ADN nucléaire aborde l’impact potentiel des mutations dans les cellules souches et progénitrices. Bien que la majorité des dommages à l’ADN soient inoffensifs, ceux qui affectent les cellules souches peuvent avoir des conséquences significatives. La recherche se penche sur les mécanismes de réponse aux dommages à l’ADN, et l’importance de la reprogrammation épigénétique comme thérapie de rajeunissement est soulignée. Les chercheurs explorent également le rôle des transposons et leur activation avec l’âge comme un facteur possible du vieillissement.

Un autre sujet majeur est la dysfonction mitochondriale, qui est reconnue comme un problème significatif dans le vieillissement et est liée à des maladies telles que l’athérosclérose. Des approches pour aborder la dysfonction mitochondriale comprennent l’expression allotopique des gènes mitochondriaux dans le noyau, ainsi que la transplantation mitochondriale pour améliorer la fonction musculaire. Des recherches sont également menées sur la manière d’augmenter la biogenèse mitochondriale.

Les cellules sénescentes, qui s’accumulent avec l’âge et produisent des signaux inflammatoires nuisibles, sont également un sujet de préoccupation. De nombreuses études montrent leur lien avec des conditions liées à l’âge et leur impact sur la fonction immunitaire. Des thérapies sénolytiques, qui visent à éliminer ces cellules, montrent des résultats prometteurs dans les essais cliniques.

D’autres sections abordent les déchets intracellulaires et extracellulaires, y compris les agrégats amyloïdes, qui sont associés à des maladies neurodégénératives. Les changements dans le microbiome intestinal liés à l’âge sont également discutés comme un mécanisme potentiel de vieillissement. Enfin, le texte conclut avec une réflexion sur les horloges biologiques pour mesurer l’âge et le potentiel de cryogénie comme solution pour préserver la structure de l’esprit à la suite de la mort clinique. En somme, le texte offre un aperçu complet des avancées dans le domaine de la recherche sur le vieillissement et la longévité, mettant en lumière les défis et les opportunités qui se présentent dans la lutte contre le vieillissement.

Défis et opportunités de la longévité : le modèle singapourien

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**Tina Woods sur les pratiques fondées sur des preuves, les politiques gouvernementales en matière de santé publique et pourquoi Singapour est un modèle pour les initiatives de longévité**

Le Forum des Fondateurs sur la Longévité à Singapour se tiendra dans quelques mois, rassemblant des leaders mondiaux de la science de la longévité pour discuter des dernières recherches et applications sur le vieillissement sain. L’événement mettra en lumière le rôle de Singapour en tant que centre d’innovation face aux défis liés au vieillissement.

Tina Woods, directrice exécutive de l’Institut international de la longévité, sera l’un des intervenants clés au forum. Connue pour son engagement à promouvoir des stratégies de longévité à l’échelle mondiale, elle a joué un rôle essentiel dans la création de collaborations entre chercheurs, développeurs de technologies et prestataires de soins de santé. Sa présence enrichira les discussions sur la création de solutions fondées sur des preuves pour les populations vieillissantes dans le monde entier.

**Une collaboration essentielle**

Woods souligne l’importance de la collaboration au sein de l’industrie, surtout en cette période où l’intérêt et les investissements dans le secteur de la santé et du bien-être augmentent. La longévité en fait partie intégrante et nécessite des normes, des lignes directrices et des protocoles rigoureux pour garantir la sécurité des interventions destinées à améliorer la santé. Les nouveaux entrants sur le marché doivent faire preuve de prudence, car certains pourraient nuire à la santé des gens.

Elle fait également allusion à un cycle industriel où les pionniers doivent se réunir pour établir des normes de compétition équitables. La longévité est une industrie internationale, et l’intérêt croissant pour la collaboration doit inclure une intégration de la science et de la technologie de la longévité dans le débat public, impliquant gouvernements, investisseurs et citoyens.

**Cliniques de longévité et recherche de preuves**

Woods aborde le rôle crucial des cliniques de longévité dans l’adoption de ces pratiques, mais insiste sur la nécessité de disposer de recherches solides pour soutenir les interventions proposées. Elle met en garde contre le fait que certains biohackers, en essayant d’adopter des stratégies innovantes, risquent de nuire à leur santé. Il est essentiel d’évaluer collectivement ces pratiques pour garantir le meilleur rapport qualité-prix aux consommateurs tout en préservant leur santé.

Elle défend une vision d’un « open science » pour la longévité, dans laquelle des groupes à travers le monde collectent des données précieuses sur la santé et les comportements humains. Le développement de la technologie et des capteurs permettra de mieux comprendre ce qui influence notre santé et comment les facteurs externes et le stress affectent notre biologie.

**L’approche mondiale de la longévité**

Woods prend l’exemple d’Abu Dhabi, où les autorités publiques adoptent une approche globale de la santé plus préventive que le modèle occidental traditionnel basé sur le traitement des maladies. En intégrant la science et la technologie de longévité, il est possible de se concentrer sur la prévention des maladies avant qu’elles ne se déclarent.

Singapour est considéré comme un modèle en matière de longévité, ayant rapidement reconnu l’impact démographique du vieillissement et mis en place des politiques efficaces pour y remédier. Sa capacité à agir rapidement et de manière flexible a porté ses fruits, servant d’exemple à suivre pour d’autres pays.

**Conclusion**

Les perspectives thérapeutiques dans le domaine de la longévité semblent prometteuses; une approche intégrée et basée sur des données probantes devrait permettre d’améliorer la qualité et la durée de vie des populations vieillissantes à l’échelle mondiale.
Source:https://longevity.technology/news/flfsg-the-next-frontier-of-longevity-human-healthspan-resilience/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=flfsg-the-next-frontier-of-longevity-human-healthspan-resilience

**Exploration de l’hétéroplasmie mitochondriale pour le rajeunissement cellulaire**

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### Traduction et résumé

Les mitochondries, considérées comme les centrales énergétiques de la cellule, sont les descendants lointains de bactéries symbiotiques. Elles possèdent leur propre petit génome circulaire, distinct de celui du noyau cellulaire. Ce génome mitochondrial est plus susceptible de subir des dommages et est moins bien réparé que le génome nucléaire. Les mutations de l’ADN mitochondrial sont jugées cruciales dans le processus de vieillissement. Des mutations de délétion peuvent créer des mitochondries défectueuses qui surpassent les mitochondries saines, conduisant à la domination d’un petit nombre de cellules dysfonctionnelles. Des mutations ponctuelles, plus courantes, sont également observées, mais les preuves sont contradictoires quant à leur contribution à la dysfonction mitochondriale liée au vieillissement. Il est donc essentiel de créer un modèle cellulaire de dommages mitochondriaux semblables à ceux observés lors du vieillissement pour mieux étudier la dysfonction qu’ils entraînent.

Les mutations hétéroplasmiques de l’ADN mitochondrial sont difficiles à étudier car l’édition du génome mitochondrial est limitée et il existe peu d’outils établis pour modifier l’hétéroplasmie in vitro. Des systèmes modèles, comme la souris « mutator » de l’ADN mitochondrial, impliquent des modifications de l’ADN mitochondrial dans de nombreux phénotypes de vieillissement. Cependant, ce modèle animal induit une grande diversité d’alterations génomiques souvent accompagnées d’une déplétion de l’ADN mitochondrial, conduisant à une perturbation plus importante que les événements d’hétéroplasmie clonale qui se produisent lors du vieillissement in vivo. La plupart des connaissances actuelles concernant l’hétéroplasmie proviennent de comparaisons entre des cellules primaires de patients présentant des mutations de l’ADN mitochondrial et des témoins, souvent avec une faible hétéroplasmie mutante et une génétique nucléaire non appariée, ou de cellules « cybrid » immortalisées, qui présentent une physiopathologie maligne limitant l’étude de l’impact de l’hétéroplasmie sur la détermination du destin cellulaire et la viabilité.

La reprogrammation des cellules somatiques en pluripotentes a montré qu’elle peut inverser certains marqueurs du vieillissement, et l’expression des facteurs de reprogrammation est proposée comme une thérapie potentielle de rajeunissement. Cependant, l’impact de l’hétéroplasmie de l’ADN mitochondrial sur ce processus n’a pas été abordé. Bien que l’hétéroplasmie des variants pathogènes de l’ADN mitochondrial soit généralement stable pour des cellules différenciées en culture, plusieurs études récentes ont établi que l’hétéroplasmie varie significativement lors de la reprogrammation de cellules primaires en cellules souches pluripotentes induites (iPSCs). Toutefois, au-delà de cette caractérisation initiale, l’impact de l’hétéroplasmie modifiée sur la fonction cellulaire, en particulier sur la capacité de rajeunissement, reste inexploré. C’est une zone clé à étudier, alors que le métabolisme mitochondrial joue un rôle crucial dans le maintien de la pluripotence et la différenciation des cellules souches.

Nous notons que la ségrégation différentielle de l’hétéroplasmie de l’ADN mitochondrial après la génération des iPSCs offre une nouvelle opportunité de comprendre l’impact des augmentations ou diminutions clonales de l’hétéroplasmie sur la fonction cellulaire. Nous émettons l’hypothèse que les iPSCs avec une hétéroplasmie accrue de l’ADN mitochondrial affichent des adaptations fonctionnelles cohérentes avec le vieillissement cellulaire. Ainsi, nous avons généré des colonies d’iPSCs à partir de trois lignées de fibroblastes primaires présentant une hétéroplasmie connue de mutations délétères de l’ADN mitochondrial et avons quantifié l’hétéroplasmie de ces mutations dans les clones résultants. Nous rapportons que les clones obtenus affichent une distribution bimodale primaire de l’hétéroplasmie des mutations. Nous avons déterminé que les iPSCs contenant un taux élevé de mutations de déletion mitochondrial exhibent des propriétés de croissance distinctes, des profils métaboliques diversifiés et une capacité de différenciation altérée, les changements de croissance et de métabolisme reflétant un sous-ensemble clé des modifications observées dans la dysfonction cellulaire et tissulaire induite par le vieillissement.

### Conclusion

Les recherches sur l’hétéroplasmie mitochondriale offrent des perspectives thérapeutiques prometteuses pour le rajeunissement cellulaire et la compréhension des mécanismes du vieillissement.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2024/12/developing-a-cell-model-of-aging-like-mitochondrial-mutational-damage/