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Rôle des Mitochondries dans le Vieillissement et les Maladies Associées

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Les mitochondries, souvent décrites comme des centrales énergétiques, sont des organites présents en grand nombre dans chaque cellule eucaryote. Elles descendent d’anciennes bactéries symbiotiques et ont été adaptées pour générer l’adénosine triphosphate (ATP), la molécule qui stocke l’énergie chimique utilisée pour alimenter les processus cellulaires. Bien que cette description semble simple, la biochimie des mitochondries est complexe et encore partiellement comprise. Ces organites influencent de nombreux processus cellulaires fondamentaux et sont également influencés par ceux-ci. Les sous-produits oxydatifs générés lors de la production d’ATP peuvent être à la fois nuisibles et bénéfiques en tant que signaux. Il a été démontré que des impairments légers de la fonction mitochondriale peuvent être bénéfiques pour la santé, lorsqu’ils sont réalisés de manière appropriée. Cependant, il est indéniable que les mitochondries deviennent dysfonctionnelles dans les cellules des tissus âgés, ce qui semble contribuer de manière significative au processus de vieillissement. Les solutions potentielles à ce problème sont encore incertaines. Actuellement, les approches pharmacologiques et les suppléments visant à améliorer la fonction mitochondriale ou à renforcer le processus de mitophagie, qui élimine les mitochondries endommagées, n’offrent pas autant de bénéfices que l’exercice physique. Les mécanismes précis par lesquels ces traitements pourraient fonctionner ne sont pas toujours clairs, et la biochimie pertinente reste incomplètement cartographiée. Des études sur des animaux ont montré que des techniques telles que la reprogrammation partielle, qui vise à restaurer l’expression des protéines nécessaires à la fonction mitochondriale à des niveaux juvéniles, ainsi que la transplantation mitochondriale, qui consiste à fournir des mitochondries fonctionnelles jeunes aux cellules, montrent des résultats prometteurs. Cependant, ces technologies sont encore à un stade précoce de développement, loin d’une application clinique. L’accumulation d’organites et de macromolécules endommagés au cours du vieillissement, tant au niveau des organismes qu’à celui des cellules, perturbe l’homéostasie métabolique et déclenche des réponses immunitaires nécessaires à la réparation physiologique. Le remodelage métabolique ou l’inflammation chronique induite par des tissus, cellules ou biomolécules endommagés est considéré comme un facteur biologique critique dans le processus de vieillissement. Les mitochondries, en tant qu’organites bioénergétiques, régulent le catabolisme et l’anabolisme et peuvent répondre à des demandes énergétiques spécifiques. De plus, les composants mitochondriaux et leurs métabolites peuvent influencer les processus cellulaires par le biais de motifs moléculaires associés aux dommages et participer aux réponses inflammatoires. L’accumulation d’une inflammation chronique de bas grade peut induire la sénescence cellulaire et perturber la fonction du système immunitaire, établissant ainsi un cycle vicieux de dysfonction mitochondriale, d’inflammation et de sénescence. Cette revue décrit d’abord la structure de base des mitochondries et leurs fonctions biologiques essentielles. Elle se concentre ensuite sur les effets des métabolites mitochondriaux, le remodelage métabolique, l’inflammation chronique et les réponses immunitaires régulées par le signalement de stress mitochondrial dans la sénescence cellulaire. Enfin, elle analyse les diverses réponses inflammatoires, les métabolites et les phénotypes sécrétoires associés à la sénescence induite par la dysfonction mitochondriale, ainsi que leur rôle dans les maladies liées à la sénescence. La revue propose également des stratégies potentielles pour cibler les mitochondries afin de réguler le remodelage métabolique ou l’inflammation chronique par des interventions telles que la restriction calorique ou l’exercice, dans le but de retarder la sénescence. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/06/reviewing-mitochondrial-dysfunction-in-aging-2/

Rôle des microglies et dysfonction mitochondriale dans les maladies neurodégénératives liées à l’âge

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Les microglies sont des cellules immunitaires innées résidant dans le cerveau, jouant un rôle crucial dans le maintien de l’homéostasie cérébrale et dans le bon fonctionnement des réseaux neuronaux. En vieillissant, ces cellules deviennent plus inflammatoires et actives, ce qui peut contribuer à l’apparition et à la progression de conditions neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer. Une des causes connues de cette inflammation microgliale est la dysfonction mitochondriale qui se produit au niveau cellulaire. Pour évaluer l’impact de la dysfonction mitochondriale sur les microglies, il serait idéal de corriger cette dysfonction, cependant, les approches actuellement disponibles pour améliorer la fonction mitochondriale, comme les dérivés de la vitamine B3, ne sont pas suffisamment puissantes. Des thérapies de transplantation mitochondriale pourraient être nécessaires pour déterminer si la correction des mitochondries peut ralentir ou inverser de manière significative les conditions neurodégénératives. Des études récentes ont mis en lumière que la dysfonction des microglies est impliquée dans la pathogenèse de diverses maladies neurodégénératives liées à l’âge. Le vieillissement et ces maladies sont liés à une altération de la fonction mitochondriale et à un changement métabolique des microglies, passant de la phosphorylation oxydative à la glycolyse, ce qui pourrait contribuer à une activation microgliale prolongée et à la neuroinflammation. De plus, la fuite de l’ADN mitochondrial dans le cytoplasme est impliquée dans l’activation des réponses inflammatoires et la perturbation de la fonction cérébrale. Cette revue résume les avancées récentes concernant les changements métaboliques des microglies, notamment la glycolyse et la dysfonction mitochondriale, et explore le potentiel de cibler le métabolisme microglial comme approche thérapeutique novatrice pour les modifications de la fonction cérébrale et les maladies neurodégénératives associées au vieillissement. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/06/aged-microglia-exhibit-mitochondrial-dysfunction/

La production de mitochondries : avancées et défis dans la thérapie clinique

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Les mitochondries sont des organites essentiels, souvent décrites comme les centrales énergétiques de la cellule, car elles produisent l’adénosine triphosphate (ATP), la molécule qui stocke l’énergie chimique nécessaire aux processus biochimiques cellulaires. Cependant, la fonction mitochondriale diminue avec l’âge, en partie à cause des dommages à l’ADN mitochondrial et des changements dans l’expression génique nucléaire qui affectent les protéines nécessaires au bon fonctionnement des mitochondries. Cette défaillance est particulièrement marquante dans les tissus ayant de fortes exigences énergétiques, comme les muscles et le cerveau, et contribue au déclin lié à l’âge. Des études sur des souris ont montré que la transplantation de mitochondries issues de cultures cellulaires peut entraîner des bénéfices durables. Bien que le processus de vieillissement qui réduit la fonction mitochondriale soit progressif, des mitochondries jeunes peuvent améliorer cette fonction pendant une période prolongée. Toutefois, un défi majeur réside dans la production fiable des grandes quantités de mitochondries nécessaires pour une utilisation clinique chez les personnes plus âgées. Plusieurs entreprises, dont Cellvie et Mitrix Bio, travaillent sur cette problématique. Un groupe académique a récemment décrit une approche potentielle, bien que celle-ci soit destinée à une injection locale dans le cartilage. L’objectif de perfusions de mitochondries de remplacement à l’échelle corporelle nécessitera une augmentation de l’échelle de production qui reste à prouver. La transplantation mitochondriale est une thérapie clinique prometteuse, mais son application généralisée est limitée par la disponibilité restreinte de mitochondries saines, avec des doses requises atteignant jusqu’à 10^9 mitochondries par injection et par patient. Cela nécessite des méthodes durables pour produire des mitochondries humaines de haute qualité. Une étude récente a mis en évidence une stratégie de production de mitochondries très efficace en manipulant la mitobiogenèse et en équilibrant les organites dans les cellules souches mésenchymateuses humaines (MSCs). En utilisant un milieu de culture optimisé, les chercheurs ont atteint une augmentation de 854 fois la production de mitochondries par rapport à la culture normale de MSC en 15 jours. Ces mitochondries, non seulement largement produites, ont montré une fonction supérieure tant avant qu’après leur isolement, avec des niveaux de production d’ATP atteignant 5,71 fois ceux des mitochondries normales. Les mécanismes sous-jacents impliquent l’activation de la voie AMPK, favorisant une prolifération accrue et une mitobiogenèse tout en supprimant les activités énergivores. De plus, la fonction in vivo de ces mitochondries a été validée dans un modèle murin d’arthrose, entraînant une régénération significative du cartilage sur une période de 12 semaines. Cette étude a ainsi présenté une nouvelle stratégie pour la fabrication de mitochondries humaines prêtes à l’emploi et a fourni des aperçus sur les mécanismes moléculaires régissant la synthèse des organites. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/an-approach-to-manufacture-large-numbers-of-mitochondria-for-transplantation/