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Défis et avancées dans la livraison de thérapies géniques pour le vieillissement

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Le principal défi auquel sont confrontées les thérapies géniques pour le traitement du vieillissement et des maladies liées à l’âge réside dans l’absence de systèmes de livraison efficaces. Actuellement, il n’existe pas de méthode bien établie pour délivrer en toute sécurité et de manière robuste une charge de taille suffisante à la plupart des organes, sans avoir recours à de multiples injections directes, ce qui présente un risque inacceptable lorsqu’il s’agit de populations relativement saines. Lorsqu’une thérapie génique est administrée par injection intraveineuse, la circulation sanguine transporte la majeure partie de la charge vers le foie et les poumons, limitant ainsi la quantité de médicament pouvant être introduite dans d’autres organes. Ce problème est exacerbé par la toxicité des systèmes de livraison à des doses élevées, ce qui restreint encore plus les possibilités d’utilisation des thérapies géniques.

Un autre problème lié à cette situation est le manque d’options pour l’expression sélective d’un transgène selon le type de tissu. Pour y parvenir, il est nécessaire d’introduire un transgène et une structure de promoteur associée dans le génome ou sous forme de plasmide dans le noyau cellulaire, le promoteur pouvant être ajusté pour conditionner l’expression du transgène au type de cellule désiré. Les vecteurs actuellement utilisés incluent les vecteurs viraux et diverses formes de nanoparticules lipidiques (LNP) qui délivrent l’ARN messager (ARNm). Les vecteurs viraux, bien qu’ils permettent une expression ciblée par type cellulaire, présentent des risques de toxicité au niveau du foie et des poumons, ou nécessitent des injections directes pour une délivrance suffisante à un tissu spécifique. Quant aux vecteurs LNP-ARNm, ils ne permettent une délivrance sélective que pour le foie et ne peuvent pas réaliser une expression sélective, car l’ARNm s’exprime dans toutes les cellules auxquelles il est administré.

Des progrès sont en cours pour résoudre ces problèmes. Une des avancées les plus prometteuses serait de développer un vecteur viral ou un LNP capable de délivrer des plasmides d’ADN au lieu d’ARNm, permettant une distribution plus homogène dans tout le corps après injection intraveineuse. Cela éviterait l’accumulation excessive de vecteurs dans les cellules hépatiques ou pulmonaires, tout en garantissant une distribution plus équilibrée. Toutefois, cela nécessiterait une nouvelle technologie pour permettre aux plasmides d’ADN d’entrer de manière sûre et efficace dans le noyau cellulaire, un défi qui reste à relever. Il est à noter que c’est précisément ce que fait un virus adénos-associé (AAV).

Un article récent d’Entos Pharmaceuticals a rapporté des progrès vers un LNP moins toxique que les standards actuels, qui délivre la charge de manière plus uniforme dans le corps. Si un LNP présente une faible toxicité, on peut accepter une livraison excessive au foie, à condition que l’ADN plasmidique ne s’exprime que dans l’organe souhaité. Les travaux mentionnés sont pertinents tant pour la livraison d’ARNm que d’ADN, avec des optimisations spécifiques à faire selon le type de charge à délivrer.

Les véhicules de livraison non viraux comme les nanoparticules lipidiques (LNP) ont été largement utilisés pour les approches thérapeutiques basées sur l’ARN et présentent des avantages en termes de coût, de fabrication et d’immunogénicité par rapport aux vecteurs viraux. L’approbation de traitements systémiques comme le patisiran et le succès récent des vaccins à ARNm contre la COVID-19 ont ouvert la voie à de nombreuses thérapies nucléiques basées sur les LNP. Cependant, les formulations contenant des lipides ionisables sont également associées à des défis de tolérance, tels que l’apoptose cellulaire et la toxicité hépatique après administration systémique.

Pour surmonter les limites des approches virales et non virales, une nouvelle plateforme de véhicule protéolipidique (PLV) a été développée, intégrant une protéine de fusion virale dans une formulation lipidique pour permettre une livraison intracellulaire des charges nucléiques avec une faible immunogénicité et une grande tolérance. Ce système utilise des protéines FAST dérivées d’orthorovirus, qui facilitent la fusion des membranes cellulaires. Les résultats de tests préliminaires ont montré que les liposomes contenant des protéines FAST induisent la fusion liposome-cellule et facilitent la livraison intracellulaire de charges encapsulées. Les PLV FAST ont montré une distribution biodisponible efficace et une bonne tolérance dans des modèles animaux, démontrant ainsi leur potentiel pour des thérapies géniques renouvelables. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/09/towards-better-approaches-to-systemic-delivery-of-gene-therapies/

Protocole novateur pour la transplantation de cellules souches hématopoïétiques chez les souris âgées

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Les scientifiques ont mis au point un protocole pour la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (CSH) qui reconstruit un système sanguin sain et prévient les cancers du sang chez des souris âgées, tout en réduisant la toxicité. Les CSH travaillent tout au long de notre vie en produisant une grande variété de cellules sanguines. Avec l’âge, ce processus devient désordonné, contribuant au déclin du système immunitaire et à l’apparition de diverses conditions néfastes, y compris les cancers du sang. La transplantation de CSH est une stratégie envisageable, mais elle nécessite d’éliminer les propres cellules souches de l’hôte pour faire de la place dans la niche de la moelle osseuse pour les cellules du donneur. Cela se fait principalement par chimiothérapie et radiothérapie, qui sont connues pour leurs effets secondaires puissants, surtout chez les personnes âgées. Dans une nouvelle étude publiée dans Nature Communications, des chercheurs du Lund Stem Cell Center en Suède ont tenté de développer une méthode sûre et efficace pour transplanter des CSH jeunes et saines chez des récipients âgés. Ils ont constaté que la conditionnement standard était moins efficace chez les souris âgées, ce qui a conduit à des échecs de greffe. Pour surmonter cela, les chercheurs ont exploré l’utilisation d’un plus grand nombre de CSH donneuses, qu’ils ont étendues ex vivo, et ont découvert que cela améliorait les résultats de transplantation. En utilisant une combinaison de CD45-saporine, un agent de conditionnement non génotoxique, et un régime de mobilisation médicamenteux, ils ont réussi à créer un environnement propice à la greffe. Les résultats ont montré un rétablissement robuste du système sanguin et une production accrue de lymphocytes, essentiels pour la défense immunitaire, même dans un environnement âgé. Les chercheurs ont ensuite testé leur stratégie dans un modèle de souris transgénique prédisposée aux syndromes myélodysplasiques et à la leucémie aiguë. Dans le groupe traité, seulement 33 % des souris ont développé des cancers sanguins, contre 75 % dans le groupe non traité. Cette approche pourrait être utilisée comme outil prophylactique pour retarder ou prévenir les troubles hématologiques liés à l’âge. Bien que ces résultats soient actuellement limités aux modèles animaux, ils prouvent que les cellules souches vieillissantes ou dysfonctionnelles peuvent être remplacées en toute sécurité sans la toxicité des méthodes traditionnelles. Source : https://www.lifespan.io/news/non-toxic-stem-cell-transplantation-prevents-cancer-in-mice/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=non-toxic-stem-cell-transplantation-prevents-cancer-in-mice

Integrated Biosciences : Une plateforme optogénétique pour cibler les cellules stressées et explorer les thérapies anti-vieillissement

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Integrated Biosciences a récemment publié un article dans la revue Cell, démontrant l’application d’une plateforme de dépistage optogénétique qui permet un contrôle précis des voies biologiques complexes. Cette avancée représente une nouvelle stratégie pour explorer les réponses au stress liées aux maladies, en se concentrant sur la réponse au stress intégrée (ISR) dans les cellules humaines, une voie liée à l’infection virale, à la neurodégénérescence et au vieillissement cellulaire. Contrairement aux outils de découverte de médicaments traditionnels qui utilisent souvent des stress chimiques ou des knockouts génétiques, ce système optogénétique permet un contrôle temporel de l’ordre de la milliseconde et un contrôle spatial au niveau du micron grâce à la lumière. Cela permet aux chercheurs d’activer et de désactiver le stress cellulaire avec une grande précision et d’observer l’interaction des molécules candidates avec ce stress, tout en évitant les effets hors cible fréquents dans les dépistages phénotypiques.

L’ISR a suscité l’intérêt pour son rôle dans l’homéostasie cellulaire, mais les tentatives antérieures de développer des modulateurs de l’ISR ont échoué en raison de la cytotoxicité ou d’une mauvaise pharmacocinétique. L’approche de l’équipe contourne ces problèmes en permettant une activation spécifique de la voie et des lectures interprétables et sur voie. L’équipe a screening plus de 370 000 petites molécules et a identifié plusieurs composés qui augmentent l’ISR et qui présentent une activité antivirale à large spectre et une cytotoxicité sélective dans les cellules stressées, mais pas dans les cellules saines.

Les implications pour la longévité sont prometteuses, car l’adaptation au stress est un élément clé de la biologie du vieillissement. La capacité d’une cellule à gérer les dommages et à maintenir la protéostase tend à se dégrader avant même que les télomères ne s’usent. Cette approche n’atténue pas l’ISR comme les efforts précédents ; elle la règle, amplifiant le signal terminal uniquement dans les cellules déjà en détresse. Une telle sélectivité suggère la possibilité de thérapies chroniques à faibles doses qui éliminent les cellules dysfonctionnelles sans dommages collatéraux systémiques.

Concernant le mécanisme d’action, les composés agissent en régulant à la hausse ATF4, un facteur de transcription clé dans l’ISR, et en sensibilisant les cellules à l’apoptose uniquement en présence de stress. Un composé, l’IBX-200, a montré une réduction significative de la pathologie et des titres viraux dans un modèle murin d’infection par le virus de l’herpès oculaire. Les données transcriptomiques cellulaires ont révélé une augmentation de l’expression des gènes liés à l’ISR, mais uniquement dans des conditions inductrices de stress. Les auteurs soutiennent que leurs « potentiateurs de l’ISR » évitent les problèmes des composés précédents, offrant une meilleure capacité d’action, sélection et profils de toxicité favorables in vitro.

Bien que la démonstration initiale se soit concentrée sur des applications antivirales, il est clair que cibler les réponses au stress cellulaire pourrait offrir une méthode pour éliminer les cellules dysfonctionnelles avant qu’elles ne deviennent pathologiques. Cela ouvre la voie à des stratégies d’intervention sur les maladies chroniques qui agissent en amont des symptômes et de la pathologie, particulièrement dans les conditions où le stress cellulaire cumulatif est le principal moteur. À l’avenir, la modularité de la plateforme pourrait également être adaptée à d’autres voies complexes, comme le mTOR ou l’autophagie, ce qui représente un développement significatif pour la science de la longévité et la découverte de médicaments assistée par IA. En fin de compte, le vieillissement n’est pas une seule maladie, mais de nombreux échecs réglementaires cumulés. Peut-être que l’ajustement de la réponse plutôt que des dommages s’avérera être l’approche la plus efficace. Source : https://longevity.technology/news/precision-optogenetics-may-offer-fresh-angle-on-aging-biology/

Nouvelle méthode de transfection des cellules souches sénescentes par niosomes

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Des chercheurs ont exploré une méthode novatrice de transfection des cellules souches mésenchymateuses (CSM) sénescentes et ont publié leurs résultats dans le journal Cell : Molecular Therapy Nucleic Acids. La modification génétique chez un individu vivant est plus complexe que dans des cellules en culture, nécessitant des approches différentes. Les vecteurs viraux, bien que couramment utilisés pour la thérapie génique, présentent des risques tels que le cancer et des réactions immunitaires inflammatoires. Les liposomes, composés de molécules de graisse, sont souvent étudiés comme alternatives, mais ils peuvent être toxiques et moins efficaces que les virus. Les niosomes, similaires aux liposomes mais fabriqués avec des polysorbates non toxiques, ont été examinés dans divers contextes, notamment la régénération osseuse et la thérapie rétinienne. Les chercheurs ont testé plusieurs formulations de niosomes pour déterminer leur efficacité à transfecter les CSM sénescentes, une approche qui n’avait jamais été tentée auparavant. Deux populations de CSM dérivées de cordons ombilicaux ont été utilisées, soumises à un traitement avec le Palbociclib pour induire la sénescence. Les niosomes ont été complexés avec de l’ADN rapporteur à différents ratios, utilisant soit du squalène, soit du cholestérol, avec ou sans sucrose. Les résultats ont montré que le sucrose augmentait la taille des particules, mais cette relation n’était pas linéaire. Sucrose a également amélioré la capacité des niosomes à protéger l’ADN, en particulier à des ratios bas. Les formulations à base de squalène ont montré une bonne capacité de transfection chez les cellules non sénescentes, mais étaient moins efficaces pour les cellules sénescentes. En revanche, les formulations à base de cholestérol, surtout en présence de sucrose, ont montré une meilleure efficacité. Les niosomes ont été considérés comme moins toxiques que le lipofectamine, qui a entraîné une mortalité élevée chez les CSM. Les cellules sénescentes et non sénescentes ont absorbé les nioplexes par différents mécanismes d’endocytose. Cette étude s’est concentrée sur la transfection plutôt que sur les applications thérapeutiques, et des recherches futures sont nécessaires pour développer des thérapies géniques appropriées et évaluer leur sécurité dans des organismes vivants. Source : https://www.lifespan.io/news/a-new-method-of-modifying-stem-cells/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=a-new-method-of-modifying-stem-cells

Nouveau mécanisme de ciblage pour la livraison de composés sénolytiques

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Dans un article publié dans le journal Small, des chercheurs ont présenté un nouveau mécanisme de ciblage pour la livraison de composés sénolytiques vers les cellules qui en ont besoin. Cet article aborde les caractéristiques bien connues de la sénescence cellulaire et souligne qu’aucun sénolytique n’a encore été approuvé pour un usage clinique, en grande partie à cause des problèmes d’efficacité et de ciblage. Les sénolytiques n’affectent pas toujours uniquement les cellules sénescentes. Des travaux antérieurs ont utilisé le galactose comme vecteur pour ces médicaments potentiels, car les cellules sénescentes sont caractérisées par la présence de SA-β-gal, un composé qui clive naturellement le galactose. Bien que cette approche ait montré une réduction de la toxicité du navitoclax, le sénolytique étudié, elle comportait des limitations, notamment la toxicité de la silice poreuse utilisée comme nanocarrier. Les chercheurs ont donc choisi d’encapsuler leur médicament dans des micelles amphiphiles, similaires à des bulles de savon, qui ont été examinées pour la livraison de médicaments. Les micelles ont une partie hydrophile attirant l’eau, contenant le galactose, et une partie hydrophobe retenant le navitoclax. Cette méthode a été jugée efficace, montrant une protection du médicament et une meilleure sélectivité contre les cellules sénescentes dans les tests in vitro. Les tests ont été effectués sur des cellules dérivées de cancers du poumon et de mélanome, et le composé encapsulé a montré un indice sénolytique supérieur à celui du navitoclax brut. Toutefois, il est important de noter que cette étude n’a été réalisée qu’à un niveau cellulaire, sans essai sur des animaux, et que les effets sur d’autres types de cellules ou organismes vivants doivent encore être déterminés. Malgré ces limitations, cette recherche constitue une preuve de concept utile sur la manière dont un médicament peut être ciblé vers les cellules nécessitant le traitement, ouvrant ainsi la voie à des avancées potentielles dans le traitement des maladies liées à l’âge. Source : https://www.lifespan.io/news/precision-targeting-of-senescent-cells/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=precision-targeting-of-senescent-cells