Étiquette : thérapie génique

Une étude récente a examiné les rôles du tissu adipeux brun (TAB) et d’une hormone lipidique, le 12,13-diHOME, dans la santé cardiaque, en se concentrant sur les mécanismes moléculaires affectant les cœurs de souris âgées. Le vieillissement entraîne des changements dans le système cardiovasculaire, notamment des perturbations du métabolisme du calcium, et le TAB, qui protège contre les maladies métaboliques et cardiovasculaires, diminue également avec l’âge. Des travaux antérieurs avaient établi un lien entre le TAB et une meilleure signalisation calcique, ainsi qu’une fonction cardiaque améliorée chez des souris jeunes et en bonne santé, identifiant le 12,13-diHOME comme un médiateur de cette connexion. Dans cette étude, les chercheurs ont investigué cette relation durant le vieillissement et son lien avec le déclin de la santé cardiovasculaire lié à l’âge.

La diminution de la fonction thermogénique du TAB avec l’âge est bien documentée, mais sa fonction endocrine l’est moins. Les chercheurs ont mesuré les lipides circulants chez des participants humains âgés de 65 à 90 ans, des jeunes âgés de 18 à 35 ans, ainsi que chez des souris âgées et jeunes. Comme prévu, l’âge a influencé la signalisation lipidique tant chez les humains que chez les souris, avec des similitudes entre les deux espèces, y compris sept oxylipines dont les niveaux étaient réduits chez les souris âgées et les humains par rapport aux jeunes témoins. Le 12,13-diHOME, une molécule libérée par le TAB, a un impact positif sur la fonction cardiaque. La transplantation de TAB de souris jeunes dans les cavités viscérales de souris âgées a conduit à des améliorations de plusieurs paramètres de la fonction et de la santé cardiaque, suggérant que la transplantation de TAB atténue les problèmes cardiaques liés à l’âge. Cet effet bénéfique n’a pas été observé lors de la transplantation de tissu adipeux blanc, indiquant que ces effets sont spécifiques au TAB.

Étant donné que la transplantation de graisse de jeunes donneurs vers des personnes âgées serait un processus cliniquement complexe, les chercheurs ont testé si un traitement aigu au 12,13-diHOME aurait le même effet. L’injection de 12,13-diHOME chez des souris âgées a amélioré les fonctions cardiaques chez les mâles mais pas chez les femelles. Le 12,13-diHOME a une demi-vie courte, ne montrant pas d’augmentation des niveaux plasmatiques après 30 minutes. Pour remédier à cela, les chercheurs ont utilisé une approche de thérapie génique non virale : la nanotransfection tissulaire (TNT), permettant de tester l’impact d’une augmentation soutenue du 12,13-diHOME. Ils ont inséré tous les gènes nécessaires à la production de 12,13-diHOME dans un ADN circulaire, qui a été délivré aux cellules cutanées de souris par une impulsion électrique hebdomadaire pendant six semaines. Cela a permis une surexpression de 12,13-diHOME dans ces cellules et une augmentation de ses niveaux dans la circulation, menant à des améliorations de la santé et de la fonction cardiovasculaire chez les souris âgées de sexe masculin et féminin.

Les chercheurs ont ensuite analysé l’expression génique dans les tissus cardiaques de souris jeunes, de souris âgées ayant reçu une transplantation de TAB, et d’un groupe témoin âgé. L’analyse a montré des marqueurs de stress réticulé endoplasmique (RE) augmentés dans le groupe témoin âgé, tandis que les souris ayant reçu le TAB avaient des niveaux similaires à ceux des jeunes. Des résultats similaires ont été observés chez les souris mâles traitées par thérapie génique. Curieusement, aucune modification du stress RE n’a été observée chez les souris femelles, possiblement en raison de niveaux de stress RE de base plus faibles chez les femelles.

Des expériences supplémentaires ont révélé que l’enzyme synthase de l’oxyde nitrique neuronal (nNOS) était nécessaire pour les effets bénéfiques du 12,13-diHOME sur la fonction cardiaque. L’étude a montré que le stress RE et la fonction cardiaque ne s’amélioraient pas chez les souris déficientes en nNOS après la thérapie génique au 12,13-diHOME, suggérant que l’effet bénéfique sur la fonction cardiaque est médié par le 12,13-diHOME. Les chercheurs ont également montré le rôle critique de la kinase II dépendante du calcium/calmoduline (CaMKII), qui est connue pour être un médiateur du stress RE et est liée à la dysfonction cardiaque augmentée avec l’âge.

Des souris ayant surexprimé 12,13-diHOME ont présenté des niveaux réduits de pCaMKII dans leurs cœurs, mais pas chez les femelles. Les auteurs suggèrent que des niveaux de pCaMKII de base réduits chez les femelles âgées pourraient expliquer l’inefficacité du traitement chez ces souris. L’hyperactivation de CaMKII chez des fibroblastes murins a conduit à une respiration mitochondriale réduite et à un stress RE accru, mais l’ajout de 12,13-diHOME a inversé ces effets. Des résultats similaires ont été observés chez les fibroblastes humains, fournissant un mécanisme pour que le 12,13-diHOME module l’activité de CaMKII et le stress RE dans un modèle de vieillissement.

Kristin Stanford, la responsable de l’étude, a résumé que l’une des plus grandes préoccupations liées au vieillissement est la maladie cardiovasculaire, qui augmente considérablement chez les patients de plus de 65 ans. L’étude a établi un lien entre une diminution du lipokine 12,13-diHOME et une détérioration de la fonction cardiaque. Bien que les résultats soient prometteurs, ils ont été réalisés chez des souris, et des tests humains sont nécessaires pour confirmer ces résultats. De plus, bien que l’étude ait montré des améliorations dans la santé cardiovasculaire des souris âgées, les mécanismes sous-jacents à l’impact positif du 12,13-diHOME sont spécifiques au sexe, et des recherches futures sont nécessaires pour comprendre ces mécanismes chez les femelles. Source : https://www.lifespan.io/news/a-non-viral-gene-therapy-restores-mouse-hearts/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=a-non-viral-gene-therapy-restores-mouse-hearts