Dans l’article publié dans la revue *Cell Stem Cell*, des chercheurs ont exploré comment des microglies génétiquement modifiées peuvent être utilisées pour délivrer des protéines thérapeutiques dans le cerveau. Un des défis majeurs dans le traitement des maladies neurologiques est la barrière hématoencéphalique (BHE), qui régule strictement les substances pouvant accéder au cerveau, tout en protégeant ce dernier des contaminants. Cependant, cette barrière représente également un obstacle pour l’administration de médicaments, ce qui complique le traitement de diverses pathologies. Les méthodes traditionnelles pour contourner la BHE, telles que l’injection directe de médicaments ou de cellules souches neurales, présentent des inconvénients, comme le risque de formation de tumeurs ou d’inflammations. Les chercheurs ont donc opté pour les microglies, qui sont des cellules auxiliaires du cerveau, comme vecteurs thérapeutiques. Ces cellules ne forment pas de tumeurs et ont montré une capacité d’engraftement efficace dans des modèles animaux.
Les scientifiques ont développé un modèle murin dépourvu de microglies, accumulant des plaques amyloïdes, pour tester leur approche. Ils ont créé des microglies dérivées de cellules souches pluripotentes induites (iPSCs) qui produisent la néprilysine, une enzyme capable de dégrader les peptides amyloïdes, en réponse à la présence de plaques grâce au récepteur CD9. Les résultats initiaux ont montré que ces microglies répondaient spécifiquement aux plaques sans s’exprimer dans d’autres régions du cerveau. De plus, l’approche de sécrétion de la néprilysine (sNEP), par rapport à la production membranaire (NEP), a permis une distribution améliorée de ce composé thérapeutique.
Les microglies sNEP ont montré une capacité accrue à phagocyter les amyloïdes, consommant ces derniers deux fois plus rapidement que les microglies humaines normales. Dans le modèle murin, ces microglies ont réussi à pénétrer et dégrader les plaques amyloïdes, réduisant ainsi la charge en amyloïde et la taille des plaques dans le cerveau. Parallèlement, les microglies sNEP ont contribué à la préservation des synapses, mesurée par le niveau de la protéine synaptophysine (SYP), dont les niveaux ont été restaurés à ceux d’un groupe témoin. Les souris modèles, semblables aux patients atteints de la maladie d’Alzheimer, ont également montré une réduction de l’astrogliose dans l’hippocampe, bien que cette réduction ne soit pas identique à celle observée dans le groupe témoin.
L’étude a également démontré que d’autres cibles de la néprilysine n’étaient pas affectées dans des régions non ciblées du cerveau, confirmant l’efficacité de la localisation de l’approche. Les chercheurs ont trouvé que l’engraftement généralisé des microglies sNEP n’était pas nécessaire pour obtenir des réductions des espèces amyloïdes dans tout le cerveau ; des injections précises dans l’hippocampe et le cortex suffisaient. De plus, la réduction des amyloïdes était accompagnée d’une diminution significative de l’inflammation, avec des niveaux de protéines inflammatoires, comme les interleukines, similaires à ceux du groupe témoin.
Bien que cette recherche soit à un stade précoce et considérée comme une preuve de principe, les auteurs soulignent que chaque élément de l’étude a été soigneusement contrôlé à un niveau génétique, sans impliquer de souris sauvages. La question de savoir si les microglies iPSC peuvent être adaptées à une utilisation humaine demeure ouverte, mais si cela s’avère possible, cette approche pourrait révolutionner la manière de délivrer des médicaments actuellement inaccessibles pour le traitement des maladies neurologiques. Source : https://www.lifespan.io/news/engineering-microglia-to-deliver-an-anti-alzheimers-drug/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=engineering-microglia-to-deliver-an-anti-alzheimers-drug
