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Réponse hypoxique et longévité : Mécanismes de régulation du vieillissement chez les cellules

Par Guillaume29 juillet 2025Laisser un commentaire

Les cellules réagissent à une large gamme de stress de manière assez similaire. Que ce soit le froid, la chaleur, le manque de nutriments, le manque d’oxygène, la présence de toxines ou l’irradiation, ces facteurs peuvent avoir différents capteurs et réponses initiales, mais ces réponses convergent vers une augmentation des processus de maintenance et de réparation, tels que l’autophagie. Lorsque le stress et les dommages qui en résultent sont légers, cette augmentation de la maintenance et de la réparation produit un bénéfice net. Des stress légers répétés ou constants peuvent ainsi ralentir modestement le vieillissement en rendant les cellules plus résilientes aux formes de dommages et de dysfonctionnements qui apparaissent plus tard dans la vie. Une réponse coordonnée au stress est cruciale pour promouvoir la santé à court et à long terme d’un organisme. La perception du stress, souvent à travers le système nerveux, peut entraîner des changements physiologiques fondamentaux pour maintenir l’homéostasie. L’activation de la réponse à l’hypoxie, c’est-à-dire le manque d’oxygène, prolonge la durée de vie et la santé chez le ver nématode C. elegans. Cependant, malgré certains impacts positifs, les effets négatifs de la réponse hypoxique dans des tissus spécifiques empêchent la traduction de ces bénéfices chez les mammifères. Il est donc impératif d’identifier quels composants de cette réponse favorisent la longévité. Dans cette étude, les chercheurs interrogent la voie de signalisation de la réponse hypoxique non autonome des cellules. Ils constatent que la signalisation médiée par HIF-1 dans les neurones sérotoninergiques ADF est à la fois nécessaire et suffisante pour l’extension de la durée de vie. La signalisation à travers le récepteur de la sérotonine SER-7 dans les interneurones GABAergiques RIS est nécessaire dans ce processus. Les résultats soulignent également l’implication de molécules de signalisation neuronale supplémentaires, y compris les neurotransmetteurs tyramine et GABA, ainsi que le neuropeptide NLP-17, dans la médiation des effets de longévité. Enfin, l’étude démontre que les neurones sensibles à l’oxygène et au dioxyde de carbone agissent en aval de HIF-1 dans ce circuit. Ces insights développent un circuit expliquant comment la réponse hypoxique module de manière non autonome l’âge et suggèrent des cibles précieuses pour moduler le vieillissement chez les mammifères. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/07/further-exploring-how-the-hypoxic-response-slows-aging/

L’ANGPTL4 : Une Protéine Clé dans le Vieillissement et les Maladies Associées

Par Guillaume16 juillet 2025Laisser un commentaire

La recherche scientifique sur les maladies liées à l’âge se concentre souvent sur l’étude de protéines spécifiques, dont la biologie et les interactions sont relativement bien comprises. Cela implique une attention fluctuante portée sur certaines protéines selon l’intérêt de la communauté scientifique. Les chercheurs modifient leurs priorités pour approfondir leur compréhension et explorer les moyens d’altérer les niveaux d’expression protéique ou d’interférer dans les interactions entre protéines. Ce processus génère une base de connaissances et des thérapies potentielles, bien que la plupart d’entre elles n’atteignent jamais le stade du développement clinique. L’ANGPTL4, une protéine glycoprotéique sécrétée, joue un rôle clé dans le métabolisme énergétique et la performance physique, tout en étant un médiateur essentiel des interactions entre le microbiote intestinal et le métabolisme lipidique. Son expression est régulée par des voies de signalisation liées au vieillissement, et son activation excessive peut accélérer le processus de vieillissement en induisant un stress oxydatif, une transition épithéliale-mésenchymateuse, une fibrose, une accumulation lipidique anormale et un arrêt cellulaire. Étant donné son rôle important dans la fibrose organique et le cancer, cibler l’ANGPTL4 pourrait être une approche thérapeutique prometteuse. Néanmoins, les fonctions complexes des fragments N-terminal et C-terminal de l’ANGPTL4, qui peuvent avoir des effets opposés selon le stade de la maladie, rendent difficile le développement d’une thérapie par anticorps. Cet article passe en revue les mécanismes biologiques de l’ANGPTL4, son impact dual sur la fibrose et la tumorigenèse, et souligne ses avancées récentes comme biomarqueur potentiel dans les maladies liées à l’âge et les conditions inflammatoires. L’ANGPTL4 est un cible prometteuse mais complexe, nécessitant des stratégies basées sur les mécanismes pour une traduction clinique sûre. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/07/altered-angptl4-expression-in-the-context-of-aging/

L’impact de la niclosamide sur le vieillissement et l’autophagie : Une nouvelle approche thérapeutique

Par Guillaume12 juillet 2025Laisser un commentaire

Ces dernières années, l’inhibition de la signalisation de mTOR a suscité un intérêt considérable en tant que mécanisme pour réguler l’autophagie, une stratégie mimétique de restriction calorique pour le développement de médicaments. Bien qu’il existe plusieurs molécules petites, sûres et peu coûteuses qui atteignent cet objectif, la rapamycine étant la plus étudiée, l’intérêt pour ce mécanisme incitera les chercheurs à explorer l’ensemble du portefeuille de médicaments approuvés et de bibliothèques de candidats médicaments à la recherche de nouvelles options. Même si deux molécules ciblent ostensiblement le même mécanisme, il y aura toujours des différences en matière de spécificité tissulaire, d’effets secondaires et de rentabilité. Un exemple de ce type de recherche est l’étude de la niclosamide, un médicament figurant sur la liste des médicaments essentiels de l’Organisation mondiale de la santé depuis les années 1960 et utilisé pour traiter les infections par les ténias. Le mécanisme d’action de la niclosamide implique le découplage de la phosphorylation oxydative dans les mitochondries, ce qui perturbe la capacité de survie du ténia. La niclosamide a également montré des effets sur diverses voies de transduction du signal, telles que les voies Wnt/β-caténine, mTOR, STAT3, NFκB, et Notch. Des études récentes ont exploré le potentiel de la niclosamide en tant qu’agent thérapeutique contre le cancer, les infections bactériennes ou virales, et les maladies métaboliques. Des recherches ont montré que la niclosamide favorise l’autophagie dans les cellules de carcinome pulmonaire à petites cellules et dans des modèles murins, en induisant la mort des cellules tumorales par l’activation de l’autophagie et de l’apoptose via la voie AMPK/AKT/mTOR. De plus, elle améliore l’homéostasie de l’insuline et du glucose en activant l’autophagie dans des cellules de maladies métaboliques et des modèles murins. Malgré ces résultats prometteurs, aucune étude ne s’est concentrée sur ses effets sur le vieillissement. Ainsi, cette étude vise à évaluer les effets de la niclosamide sur des modèles de vieillissement naturel. Les résultats montrent que la niclosamide favorise un vieillissement sain chez C. elegans et des souris, augmentant la fonction physique et la fonction mitochondriale dans les muscles squelettiques, qui diminuent avec l’âge. La niclosamide inhibe l’expression des gènes liés à l’atrophie musculaire en supprimant le mTORC1 hyperactivé et en améliorant le flux autophagique, améliorant ainsi le déclin lié à l’âge. Ces résultats démontrent une nouvelle fonction de la niclosamide dans la contribution à un vieillissement sain, en particulier pour la santé musculaire squelettique. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/07/niclosamide-as-an-mtor-inhibitor/

L’impact de la signalisation IGF-1 et de la fonction mitochondriale sur le vieillissement

Par Guillaume25 juin 2025Laisser un commentaire

Les activités et les interactions de l’insuline, de l’hormone de croissance et du facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF-1) sont parmi les influences les mieux étudiées sur le rythme du vieillissement chez les modèles animaux. Il a été démontré que la signalisation IGF-1 altérée ralentit le vieillissement et prolonge la vie, en affectant des voies connues pour être impliquées dans la réponse à la restriction calorique, telles que celles impliquant mTOR. Saboter la signalisation de l’hormone de croissance a des effets encore plus dramatiques. Les chercheurs ont établi un lien entre ces bénéfices et la qualité mitochondriale en montrant que les souris dont la fonction mitochondriale est altérée en raison de mutations excessives de l’ADN mitochondrial ne bénéficient pas d’une signalisation IGF-1 réduite. Les influences positives sur le rythme du vieillissement dérivant d’une signalisation IGF-1 réduite nécessitent des mitochondries intactes et fonctionnelles. Étant donné que les mitochondries deviennent endommagées et dysfonctionnelles avec l’âge, cette découverte est intéressante. Un large éventail de preuves soutient l’idée que l’instabilité du génome mitochondrial (ADNmt) entraîne une dégradation progressive de la fonction mitochondriale, ce qui accélère le processus de vieillissement naturel et contribue à une grande variété de maladies liées à l’âge, y compris la sarcopénie, la neurodégénérescence et l’insuffisance cardiaque. Un corpus de travaux similaire décrit le rôle de la signalisation IGF-1 dans le processus de vieillissement. L’IGF-1 régule la croissance et le métabolisme des tissus humains, et une signalisation IGF-1 réduite peut non seulement prolonger la durée de vie des mammifères, mais aussi conférer une résistance à diverses maladies liées à l’âge, y compris la neurodégénérescence, le déclin métabolique et les maladies cardiovasculaires. Cependant, la manière dont la mutagénèse mitochondriale et la signalisation IGF-1 interagissent pour façonner la durée de vie des mammifères reste floue. Nous avons constaté que la réduction de la signalisation IGF-1 ne prolonge pas la durée de vie des souris mutatrices mitochondriales. Par conséquent, la plupart des voies de longévité qui sont normalement initiées par la suppression de l’IGF-1 étaient soit bloquées soit atténuées chez les souris mutatrices. Ces observations suggèrent que les effets pro-longevité de la suppression de l’IGF-1 dépendent de manière critique de l’intégrité du génome mitochondrial et que les mutations mitochondriales peuvent imposer une limite stricte à la durée de vie des mammifères. Ensemble, ces découvertes approfondissent notre compréhension des interactions entre les caractéristiques du vieillissement et soulignent la nécessité d’interventions visant à préserver l’intégrité du génome mitochondrial. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/06/reduced-igf-1-signaling-fails-to-extend-life-in-mitochondrial-mutator-mice/

L’importance du récepteur Ectodysplasin A2 dans l’inflammation liée à l’âge

Par Guillaume8 mars 2025Laisser un commentaire

Les chercheurs ont fait des progrès dans la cartographie de la relation entre l’expression du récepteur Ectodysplasin A2 (EDA2R) et l’inflammation liée à l’âge. Ils ont démontré que l’expression de l’EDA2R augmente de manière significative avec l’âge et est corrélée à l’inflammation dans plusieurs types de tissus chez les souris ainsi que dans des biopsies musculaires d’une étude humaine. Lorsqu’ils surexpriment l’EDA2R dans des cellules en culture, ces cellules deviennent plus inflammatoires. La prochaine étape est d’établir un moyen de réduire l’expression de l’EDA2R ou d’inhiber son activité et d’évaluer chez des souris âgées dans quelle mesure cette approche thérapeutique peut réduire l’inflammation et améliorer la fonction. Aucun petit molécule n’est actuellement connue pour cibler les interactions de l’EDA2R de manière utile, donc le chemin le plus rapide vers les données sur les souris est probablement l’interférence par ARN pour réduire l’expression de l’EDA2R. EDA2R est un membre de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNFR) qui se lie sélectivement à l’Ectodysplasin-A2 (EDA-A2), une protéine codée par un isoforme d’épissage alternatif du gène EDA. Le récepteur EDA2R a été reconnu comme cible du TP53, et le signalement EDA2R/EDA-A2 a été observé pour médiatiser l’activation des voies JNK et NF-kB, et pour promouvoir l’apoptose et la mort cellulaire. De plus, l’expression de l’ARN messager de l’EDA2R a été rapportée comme étant élevée dans les poumons des personnes âgées, et plusieurs études ont indiqué que des polymorphismes dans le locus du gène EDA2R sont liés à la calvitie androgénétique associée à l’âge. Malgré ces observations, le rôle plus large de l’EDA2R dans le vieillissement reste mal compris. Ici, nous mettons en œuvre une approche bioinformatique révélant que l’augmentation associée à l’âge de l’EDA2R est une altération importante indépendante des tissus se produisant chez les humains et d’autres espèces, et est particulièrement prononcée dans les modèles de vieillissement accéléré. Nous montrons que le renforcement de l’axe de signalisation de l’EDA2R dans les précurseurs myogéniques et les myotubes différenciés suffit à déclencher des réponses parainflammatoires puissantes, reflétant des aspects de la sarcopénie induite par le vieillissement. De manière intrigante, l’obésité, la résistance à l’insuline et les comorbidités liées à l’âge, telles que le diabète de type 2, entraînent des niveaux accrus du ligand EDA-A2. Nos découvertes suggèrent que cibler le récepteur de surface Ectodysplasin-A2 représente une stratégie pharmacologique prometteuse pour atténuer le développement de phénotypes associés au vieillissement. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/eda2r-is-upregulated-with-aging-and-promotes-inflammatory-signaling/

Les Exerkines : Les Molécules de Signalisation Essentielles pour les Effets Anti-Âge de l’Exercice

Par Guillaume31 janvier 2025Laisser un commentaire

Les exerkines sont des molécules de signalisation sécrétées par divers tissus en réponse à l’exercice, jouant un rôle essentiel dans les effets anti-âge de l’activité physique. Bien qu’on pensait initialement que les exerkines étaient principalement produites par les muscles squelettiques, des études récentes ont révélé que d’autres organes tels que le foie, le tissu adipeux, l’os et le système nerveux sécrètent également ces molécules. Les exerkines agissent non seulement localement mais exercent également des effets systémiques dans tout le corps, régulant les processus métaboliques, réduisant l’inflammation, soutenant la réparation des tissus et maintenant la fonction cognitive. La libération des exerkines est un processus hautement coordonné impliquant plusieurs tissus et organes. Ces molécules fonctionnent de manière synergique pour combattre les changements cellulaires et moléculaires associés au vieillissement, tels que le stress oxydatif, l’inflammation, la dysfonction mitochondriale et la dégénérescence tissulaire. L’exercice régulier favorise la production de ces molécules, créant un environnement propice à l’entretien des tissus, à l’équilibre métabolique, à la santé cardiovasculaire et à la résilience cognitive. Cela met en évidence le rôle central des exerkines dans les bénéfices anti-âge de l’exercice, car elles aident à préserver la capacité fonctionnelle et la santé globale au fur et à mesure que nous vieillissons. L’exercice stimule la libération d’exerkines telles que l’IGF-1, GPLD1, BDNF, clusterin et PF4, conduisant à une plasticité synaptique améliorée, une neuroprotection et une réduction de la neuroinflammation. L’augmentation de la PGC-1α en réponse à l’exercice contribue à l’hypertrophie des cardiomyocytes, à l’augmentation de la prolifération et aux effets anti-apoptotiques, soutenant ainsi la santé cardiaque et la longévité. L’exercice diminue la stéatose hépatique et module la réponse inflammatoire par l’augmentation de la sécrétion d’IL-10 et d’irisine, réduisant l’inflammation hépatique et améliorant l’homéostasie métabolique. Les exerkines comme le FGF-21 et l’apéline stimulent l’oxydation des lipides, diminuent la masse grasse et favorisent le brunissement du tissu adipeux, contribuant à une fonction métabolique améliorée et à une meilleure utilisation des graisses. NOX4 et HSP90 sont régulés à la hausse pendant l’exercice, améliorant la contractilité musculaire et renforçant la capacité antioxydante des mitochondries, réduisant ainsi le stress oxydatif. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/reviewing-what-is-known-of-exerkines/

Rôle des Mitochondries dans la Communication Cellulaire et le Vieillissement

Par Guillaume7 janvier 2025Laisser un commentaire

Les mitochondries, souvent décrites comme les centrales énergétiques des cellules, ont des rôles bien plus complexes et variés. Elles ne se contentent pas de produire de l’adénosine triphosphate (ATP), mais agissent également comme des hubs de communication moléculaire, influençant les autres mitochondries, les cellules environnantes et les cellules voisines. Lorsqu’elles deviennent dysfonctionnelles, ce qui est courant dans les tissus âgés, ces communications peuvent être altérées de manière potentiellement nuisible. Les mécanismes de ce phénomène ne sont pas encore entièrement compris, illustrant ainsi l’interaction complexe entre le vieillissement dégénératif et la biochimie cellulaire. Les mitochondries jouent un rôle essentiel dans le contrôle de diverses voies, notamment l’immunité, les réactions au stress, le métabolisme et le destin cellulaire. Pour accomplir ces fonctions, elles ont développé des systèmes de communication intracellulaire et intercellulaire sophistiqués. Au sein des cellules, ces voies de communication impliquent des connexions directes entre les mitochondries et d’autres structures subcellulaires, ainsi que le transport indirect d’ions, de métabolites et d’autres messagers intracellulaires à travers des vésicules. Les mitochondries peuvent également déclencher des réactions de stress ou d’autres modifications cellulaires qui libèrent des facteurs cytokiniques à l’extérieur des cellules, ces facteurs pouvant interagir avec différents tissus pour répondre à des défis immunologiques. La communication mitochondriale désigne les processus par lesquels les mitochondries échangent des informations et des capacités énergétiques avec leurs voisines, englobant également les interactions physiques et l’échange de produits chimiques et de métabolites avec d’autres organelles. Cependant, ce processus repose sur un effort synchronisé de nombreux éléments, ce qui le rend vulnérable à des dérégulations, notamment entre les mitochondries et les cellules hôtes, ayant des implications significatives dans diverses maladies pathologiques, y compris le vieillissement. Cette revue aborde de manière exhaustive les mécanismes de transduction des signaux impliqués dans la communication mitochondriale et leurs interactions avec les caractéristiques du vieillissement. En soulignant l’importance de la communication mitochondriale dans le processus de vieillissement, elle met en lumière leur rôle indispensable en tant que centres de signalisation cellulaire. De plus, elle se concentre sur l’état des interventions ciblées sur les mitochondries, offrant des cibles thérapeutiques potentielles pour les maladies liées à l’âge. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/harmfully-altered-mitochondrial-communication-as-a-consequence-of-age-related-mitochondrial-dysfunction/