Étiquette : plasticité synaptique

Effets de la stimulation magnétique transcrânienne sur la plasticité synaptique dans un modèle de souris Alzheimer

Par Guillaume9 juillet 2025Laisser un commentaire

La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est une technique qui a montré des bénéfices dans certaines études, mais sa reproduction est difficile en raison de la variété des équipements, des fréquences, de la puissance et de la durée des traitements, dont beaucoup sont mal spécifiées dans les publications. Les mécanismes par lesquels la TMS produit des effets bénéfiques ne sont pas complètement compris, ce qui complique l’ajustement des thérapies potentielles. L’étude mentionnée explore les effets de la TMS sur les structures neuronales, en se concentrant sur les boutons axonaux, qui sont des extrémités spécialisées des axones où se forment les synapses, permettant aux neurones de communiquer. Les chercheurs ont observé des changements structurels dans deux types de boutons excitatoires : les ‘terminaux boutons’ (TBs) et les ‘en passant boutons’ (EPBs). Grâce à l’imagerie à deux photons, ils ont pu visualiser les axones et les synapses dans le cerveau d’animaux vivants. L’étude a été réalisée sur une souche de souris génétiquement modifiées, APP/PS1 x Thy-1GFP-M, qui montrent des symptômes semblables à ceux de la maladie d’Alzheimer, et qui expriment une protéine fluorescente, permettant de suivre les changements des boutons synaptiques au fil du temps. Les chercheurs ont surveillé la dynamique des boutons axonaux à des intervalles de 48 heures pendant huit jours, avant et après une session unique de stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS). Ils ont comparé ces résultats à ceux de souris saines (wild-type). Les résultats ont montré que la densité des TBs et des EPBs chez le modèle de souris AD était comparable à celle des souris saines. Cependant, le renouvellement des deux types de boutons était significativement plus faible dans le modèle de souris AD avant la rTMS, probablement en raison de l’accumulation de plaques amyloïdes, un marqueur clé de la démence. Après une session unique de rTMS à faible intensité, le renouvellement des TBs a considérablement augmenté dans les deux souches, tandis qu’il n’y a pas eu de changement dans le renouvellement des EPBs. De plus, dans le modèle de souris AD, cette augmentation du renouvellement était comparable aux niveaux observés chez les souris WT avant stimulation. Cela indique que la rTMS à faible intensité pourrait restaurer la plasticité synaptique des TBs à des niveaux similaires à ceux des souris saines. La réponse uniquement des TBs à la rTMS suggère que les mécanismes de la rTMS pourraient être spécifiques au type cellulaire. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/07/better-understanding-the-effects-of-transcranial-magnetic-stimulation-on-mechanisms-of-neurodegeneration/

Le lien entre la résistance à l’insuline et la maladie d’Alzheimer : Vers de nouvelles stratégies thérapeutiques

Par Guillaume3 juillet 2025Laisser un commentaire

La recherche a considéré le rôle de la dysrégulation du métabolisme de l’insuline dans le développement de la maladie d’Alzheimer, suggérant même qu’elle pourrait être classée comme un diabète de type 3. Bien que les données épidémiologiques montrent que la maladie d’Alzheimer n’est pas aussi clairement une conséquence directe et fiable de l’obésité et des dysfonctionnements métaboliques que le diabète de type 2, il est probable que le lien soit plus complexe. Les chercheurs discutent du rôle de la résistance à l’insuline dans la maladie d’Alzheimer et des preuves existantes, tant favorables qu’opposées, concernant les approches thérapeutiques basées sur l’administration d’insuline. La prévalence croissante des troubles métaboliques et des maladies neurodégénératives a mis en lumière des voies pathophysiologiques partagées, l’insulinorésistance et la dysfonction mitochondriale émergeant comme des contributeurs critiques au déclin cognitif. La résistance à l’insuline nuit au métabolisme neuronal et à la fonction synaptique, favorisant la neurodégénérescence observée dans la maladie d’Alzheimer et le syndrome de Down. Ce dernier, caractérisé par la triplication du gène APP, représente un modèle génétique précieux pour étudier la maladie d’Alzheimer à début précoce et le vieillissement accéléré. En s’appuyant sur le lien entre dysfonctionnements métaboliques et neurodégénérescence, des stratégies innovantes ont abordé la résistance à l’insuline cérébrale comme un moteur clé du déclin cognitif. L’insuline intranasale a montré des promesses dans l’amélioration de la cognition dans les premiers stades de la maladie d’Alzheimer et du diabète de type 2, soutenant le concept selon lequel le rétablissement de la sensibilité à l’insuline peut atténuer la neurodégénérescence. Cependant, les thérapies basées sur l’insuline risquent de désensibiliser la signalisation de l’insuline, ce qui pourrait aggraver la maladie. Les incrétines, en particulier les agonistes des récepteurs du peptide 1 semblable au glucagon, offrent des avantages neuroprotecteurs en améliorant la sensibilité à l’insuline, le métabolisme et la plasticité synaptique tout en réduisant le stress oxydatif et la neuroinflammation. Cette revue se concentre sur les connaissances actuelles concernant les interactions métaboliques et moléculaires entre la résistance à l’insuline, la dynamique mitochondriale (y compris leur rôle dans le métabolisme énergétique) et la régulation du stress oxydatif, car ces éléments sont cruciaux tant dans la maladie d’Alzheimer que dans le syndrome de Down. En s’attaquant à ces mécanismes interconnectés, des traitements innovants pourraient émerger pour les troubles métaboliques et neurodégénératifs. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/07/insulin-resistance-and-alzheimers-disease/

Le rôle du TIMP2 dans la dysfonction microgliale liée à l’âge

Par Guillaume24 juin 2025Laisser un commentaire

Dans le domaine du vieillissement du cerveau, les chercheurs se penchent de plus en plus sur le dysfonctionnement inflammatoire du système immunitaire du système nerveux central, en particulier sur les cellules immunitaires innées, connues sous le nom de microglies, qui sont analogues aux macrophages dans le reste du corps. Les conditions neurodégénératives se caractérisent par une inflammation excessive et non résolue dans le tissu cérébral, perturbant la structure et la fonction des tissus, ce qui altère le comportement cellulaire de manière préjudiciable. Comme le souligne l’article, la recherche sur l’origine de cette inflammation et le dysfonctionnement des microglies progresse progressivement, en examinant chaque gène individuellement pour identifier les mécanismes régulateurs importants et les points d’intervention.

Il existe peu de compréhension sur la manière dont le vieillissement constitue le facteur de risque le plus fort pour plusieurs maladies neurodégénératives. Des types de cellules neuronales spécifiques, comme les microglies, subissent des changements maladaptatifs liés à l’âge, notamment une inflammation accrue, un nettoyage des débris compromis, et une sénescence cellulaire, mais les médiateurs spécifiques qui régulent ces processus demeurent flous. Le cerveau âgé est rajeuni par des facteurs plasmatiques associés à la jeunesse, tels que l’inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases 2 (TIMP2), qui agit sur la matrice extracellulaire pour réguler la plasticité synaptique. Étant donné les rôles émergents des microglies dans ces processus, nous avons examiné l’impact de TIMP2 sur la fonction microgliale.

Nous montrons que la délétion de TIMP2 aggrave les phénotypes microgliaux associés au vieillissement, y compris les changements transcriptomiques dans l’activation cellulaire, l’augmentation de la microgliose, et des niveaux accrus de protéines de stress et inflammatoires mesurés dans l’espace extracellulaire cérébral par microdialyse in vivo. La suppression de pools cellulaires spécifiques de TIMP2 in vivo a augmenté l’activation microgliale et altéré la phagocytose de la myéline. Le traitement de souris âgées avec TIMP2 a inversé plusieurs phénotypes observés dans nos modèles de délétion, entraînant une diminution de l’activation microgliale, une réduction des proportions de microglies pro-inflammatoires, et une amélioration de la phagocytose des substrats physiologiques. Nos résultats identifient TIMP2 comme un modulateur clé de la dysfonction microgliale associée à l’âge. Exploiter son activité pourrait atténuer les effets néfastes des agressions liées à l’âge sur la fonction microgliale. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/06/timp2-and-microglial-function-in-the-context-of-aging/

Le rôle prometteur du facteur plaquettaire 4 dans le rajeunissement cognitif du cerveau âgé

Par Guillaume19 avril 2025Laisser un commentaire

Le facteur plaquettaire 4 (PF4) est une chimiokine dérivée des plaquettes, trouvée dans le sang, qui joue un rôle essentiel dans la modulation du rajeunissement du cerveau âgé. Des études récentes montrent que la sécrétion de PF4 est cruciale pour les bénéfices cognitifs associés à des interventions telles que les transfusions de sang jeune, le facteur de longévité klotho, et l’exercice. L’administration systémique de PF4 exogène a démontré sa capacité à réduire les facteurs immunitaires pro-vieillissement dans le cerveau âgé, à restaurer la fonction immunitaire périphérique en atténuant la neuroinflammation hippocampique liée à l’âge, à favoriser des changements moléculaires dans la plasticité synaptique, et à améliorer la fonction cognitive chez les souris âgées. De plus, des niveaux réduits de PF4 dans le sérum ont été associés de manière significative au déclin cognitif et aux biomarqueurs pathologiques fondamentaux de la maladie d’Alzheimer. Sur le plan mécanistique, le récepteur CXCR3 joue un rôle partiel dans les bénéfices cellulaires, moléculaires et cognitifs de l’administration systémique de PF4 dans le cerveau âgé. Toutefois, plusieurs questions critiques demeurent, notamment le rôle potentiel de PF4 dans la communication sang-cerveau, son interaction avec les neurotransmetteurs et les processus neuropharmacologiques, ainsi que la manière dont ces découvertes pourraient être traduites en pratique clinique. Avec l’intérêt croissant des chercheurs pour le PF4, il est probable que nous entendrons davantage sur ce sujet dans les années à venir, alors que les investigations passent des études préliminaires à des tentatives de développement de thérapies basées sur l’upréglage direct de l’expression de PF4. Cependant, il est important de noter que le domaine de la biotechnologie n’est pas connu pour sa rapidité de progression du laboratoire à la clinique, comme l’illustre l’exemple des études sur le klotho, qui ont pris des décennies pour passer d’une science intéressante à des applications cliniques initiales. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/04/platelet-factor-4-an-interesting-target-for-modest-rejuvenation-of-the-aging-brain/

L’impact de l’expression de XBP1 sur la longévité et la maladie d’Alzheimer

Par Guillaume18 mars 2025Laisser un commentaire

L’expression excessive du facteur de transcription XBP1 a été démontrée comme capable d’allonger la vie des mouches, probablement en améliorant l’efficacité de la réponse des protéines mal repliées, un processus de maintenance cellulaire. XBP1 influence également des mécanismes variés tels que la fonction immunitaire, le métabolisme lipidique et le métabolisme du glucose. Cette diversité d’effets est typique des facteurs de transcription. Des chercheurs ont appliqué une surexpression spécifique au cerveau de XBP1 sur des modèles murins de la maladie d’Alzheimer, observant une réduction de la pathologie. La dégradation du réseau de protéostasie est reconnue comme un marqueur de vieillissement, contribuant à la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer. Des stratégies visant à améliorer la protéostasie ont montré des effets protecteurs significatifs dans divers modèles de maladies neurodégénératives. L’un des nœuds centraux du réseau de protéostasie, affecté par le vieillissement, est la fonction du réticulum endoplasmique (RE), principal site de production des protéines. Lorsqu’il est soumis à un stress, les cellules activent une voie conservée, connue sous le nom de réponse des protéines mal repliées (UPR), qui vise à restaurer la protéostasie. Cette réponse renforce plusieurs processus liés à la fonction de la voie sécrétoire pour améliorer la production de protéines et maintenir la fonction cellulaire, tandis qu’un stress chronique du RE peut entraîner neurodégénérescence et mort cellulaire. La branche de signalisation UPR la plus conservée est initiée par le capteur de stress du RE, IRE1, qui catalyse l’épissage non conventionnel de l’ARNm codant pour XBP1. Cet événement entraîne l’expression d’un facteur de transcription actif, appelé XBP1s, permettant une reprogrammation transcriptionnelle. Des recherches récentes ont montré que l’activité de la voie IRE1/XBP1 diminue dans le cerveau avec le vieillissement normal chez les mammifères, et que des stratégies visant à renforcer l’activité de l’UPR prolonge la durée de vie en bonne santé du cerveau. Il a été démontré que l’expression de XBP1s dans les neurones, que ce soit par des souris transgéniques ou par thérapie génique, retarde la dysfonction synaptique et le déclin cognitif liés au vieillissement normal, tout en réduisant le contenu des cellules de sénescence dans le cerveau. En testant les effets de l’imposition artificielle des réponses adaptatives de l’UPR dans le cerveau d’Alzheimer, les chercheurs ont surexprimé la forme active de XBP1s dans le système nerveux à l’aide de souris transgéniques et du vecteur viral associé aux adénovirus (AAV). La surexpression de XBP1s a considérablement réduit le contenu des plaques amyloïdes dans le cerveau et amélioré la performance cognitive et la plasticité synaptique dans un modèle de maladie d’Alzheimer familiale. De plus, la surexpression de XBP1s dans le cerveau a amélioré la performance de la mémoire dans un modèle de maladie d’Alzheimer sporadique basé sur l’injection d’oligomères d’amyloïde β. Les effets bénéfiques de l’expression de XBP1s dans le cadre de la maladie d’Alzheimer expérimentale et du vieillissement normal impliquent une correction substantielle des motifs d’expression génique associés à la fonction synaptique, à la morphologie neuronale et à la connectivité. Les chercheurs spéculent donc qu’un des mécanismes de protection majeurs de XBP1s dans la maladie d’Alzheimer se rapporte à sa fonction de régulateur de la physiologie neuronale, ce qui pourrait parallèlement réduire le dépôt d’amyloïde. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/xbp1-to-upregulate-the-unfolded-protein-response-reduces-pathology-in-mouse-models-of-alzheimers-disease/

Impact de la Déplétion Partielle des Microglies sur la Plasticité Synaptique et la Performance Cognitive chez les Souris Vieillissantes

Par Guillaume25 février 2025Laisser un commentaire

Les microglies sont des cellules immunitaires innées du cerveau, comparables aux macrophages dans d’autres parties du corps. Elles jouent un rôle crucial dans la défense contre les pathogènes, l’élimination des cellules endommagées, le nettoyage des débris, et l’assistance à certaines fonctions des réseaux neuronaux. Avec l’âge, les microglies ont tendance à adopter un comportement inflammatoire accru, ce qui peut entraîner des inflammations chroniques nuisibles à la structure et à la fonction des tissus cérébraux. Cette réaction maladaptive est en partie due à des niveaux croissants de déchets moléculaires, comme des agrégats protéiques caractéristiques des conditions neurodégénératives. En outre, des dysfonctionnements mitochondriaux au sein des microglies peuvent également contribuer à ces problèmes liés à l’âge.

Une approche pour réduire l’inflammation dans le cerveau consiste à inhiber le récepteur du facteur de stimulation des colonies 1 (CSF1R), ce qui entraîne la mort des microglies et des macrophages. Un médicament anticancéreux, le pexidartinib (ou PLX-3397), a montré une efficacité dans ce domaine. Il a été observé que la dose nécessaire pour éliminer les microglies est bien inférieure à celle utilisée pour traiter les patients atteints de cancer, ce qui entraîne des effets secondaires plus gérables. De plus, après le traitement, la population de microglies et de macrophages se régénère à partir de populations progénitrices en quelques semaines. Des études animales sur la neurodégénérescence et le vieillissement cérébral ont démontré que ce traitement réduisait le nombre de microglies inflammatoires, diminuait l’inflammation dans le cerveau et améliorait la fonction cognitive.

Une recherche récente a examiné l’effet d’une réduction partielle des microglies avec le PLX-3397, visant à obtenir des bénéfices similaires à ceux observés lors de l’ablation totale des microglies. Des souris âgées ont été traitées pendant six semaines, ce qui a réduit le nombre de microglies dans l’hippocampe et le cortex retrosplénial à des niveaux comparables à ceux observés chez les jeunes souris. Ce traitement a également amélioré la plasticité synaptique et les performances cognitives. Bien que le traitement n’ait pas modifié le nombre ou l’intensité totale des réseaux périneuronaux dans l’hippocampe, il a altéré leur structure fine et a augmenté l’expression de certaines protéines synaptiques. En ciblant le CSF1R, cette étude suggère une stratégie sûre et efficace pour stimuler les fonctions synaptiques et cognitives dans le cerveau vieillissant. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/partial-depletion-of-microglia-in-the-brain-improves-cognitive-function-in-aged-mice/

Impact des Changements Épigénétiques Liés à l’Âge sur la Mémoire et la Plasticité Synaptique

Par Guillaume14 février 2025Laisser un commentaire

Cette discussion porte sur la pertinence des changements liés à l’âge dans la régulation épigénétique de l’expression génétique par rapport à la fonction de la mémoire. Le comportement d’une cellule est déterminé par la structure de l’ADN nucléaire, qui détermine quelles régions sont accessibles à la machinerie de transcription responsable de la production de molécules d’ARN. Cette structure est façonnée par des mécanismes épigénétiques, tels que l’ajout de groupes méthyles à des sites spécifiques sur le génome et l’ajout de groupes acétyles aux protéines histones autour desquelles l’ADN est enroulé.

La formation de la mémoire est associée à des modifications constantes des réseaux neuronaux et de l’expression des gènes de plasticité synaptique en réponse à divers stimuli environnementaux et expériences. La dysrégulation de l’expression des gènes de plasticité synaptique affecte la mémoire pendant le vieillissement et les maladies neurodégénératives. Des modifications covalentes, telles que la méthylation de l’ADN et l’acétylation des histones, régulent la transcription des gènes de plasticité synaptique. Des changements dans ces marques épigénétiques sont corrélés avec des altérations de l’expression des gènes de plasticité synaptique et de la formation de la mémoire au cours du vieillissement.

Ces modifications épigénétiques, à leur tour, sont régulées par la physiologie et le métabolisme. Les hormones stéroïdiennes, comme l’œstrogène, et des métabolites, tels que la S-adénosylméthionine et l’acétyl-CoA, impactent directement les niveaux de méthylation de l’ADN et d’acétylation des histones. Ainsi, le déclin des niveaux d’œstrogène ou un déséquilibre de ces métabolites affecte l’expression génique et les fonctions cérébrales sous-jacentes.

Dans cette revue, nous avons discuté de l’importance de la méthylation de l’ADN et de l’acétylation des histones sur les modifications de la chromatine, la régulation de l’expression des gènes de plasticité synaptique et la consolidation de la mémoire, ainsi que la modulation de ces marques épigénétiques par des modificateurs épigénétiques tels que des phytocomposés et des vitamines. De plus, comprendre les mécanismes moléculaires qui modulent ces modifications épigénétiques aidera à développer des approches de récupération. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/age-related-epigenetic-changes-impair-memory-function/