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Les avancées de la remyélinisation : thérapies par cellules souches neurales et sclérose en plaques

Les connexions axonales entre les neurones sont entourées de myéline, qui agit comme un isolant pour permettre la propagation des impulsions électriques le long de l’axone. Comme toutes les structures moléculaires dans le corps et le cerveau, le gainage de myéline subit des dommages continus et doit être maintenu en permanence pour prévenir les dysfonctionnements du système nerveux. Un groupe de cellules connu sous le nom d’oligodendrocytes est chargé de cette tâche. Des conditions, telles que la sclérose en plaques, où une perte excessive de myéline se produit, sont particulièrement débilitantes. Cependant, un degré de dommage myélinique moindre survient chez tout le monde avec l’âge, en partie en raison de la réduction de la fonction des oligodendrocytes, ce qui contribue à l’altération cognitive. Il est donc intéressant de suivre les recherches sur les conditions démyélinisantes comme la sclérose en plaques. Il est plausible que des thérapies futures capables d’atteindre un certain degré de remyélinisation chez les patients souffrant de démyélinisation sévère pourraient également aider à restaurer la perte de myéline chez les individus âgés. Tout dépend des détails fins. Les thérapies qui compensent les dommages et les dysfonctionnements en augmentant l’activité des oligodendrocytes seront probablement efficaces à la fois chez les personnes âgées et chez les patients atteints de sclérose en plaques, tandis que les thérapies curatives qui s’attaquent directement aux causes auto-immunes de la sclérose en plaques seront probablement peu utiles chez les personnes âgées. L’administration de cellules souches neurales dans le cerveau a été testée comme thérapie pour de nombreuses formes de neurodégénérescence, du moins dans des modèles animaux. Le passage de ce type de thérapie aux essais humains a progressé très lentement au cours des dernières décennies, avec des programmes de recherche et de développement principalement axés sur la maladie de Parkinson. L’article d’accès libre d’aujourd’hui est un exemple de l’application plus large des cellules souches neurales dans des modèles animaux, où les cellules transplantées induisent la remyélinisation pour réparer de graves dommages au gainage de myéline dans le cerveau. La capacité limitée des cellules progénitrices du système nerveux central à se différencier en oligodendrocytes limite la réparation des lésions démyélinisantes et contribue aux incapacités des personnes atteintes de sclérose en plaques progressive. La transplantation de cellules souches neurales (CSN) a émergé comme une approche thérapeutique sûre chez les personnes atteintes de sclérose en plaques progressive, où elle promet de guérir le système nerveux central blessé. Cependant, il est nécessaire d’évaluer soigneusement les mécanismes par lesquels les greffes de CSN pourraient promouvoir la remyélinisation du système nerveux central avant leur adoption clinique généralisée. Dans cette étude, nous avons utilisé des CSN directement induites comme source de transplantation novatrice pour stimuler la remyélinisation dans le système nerveux central. En utilisant un modèle murin de démyélinisation induite par le lysophosphatidylcholine (LPC), nous avons découvert que les CSN murines favorisent la remyélinisation en améliorant la différenciation des cellules progénitrices oligodendrocytaires endogènes et en se différenciant directement en oligodendrocytes matures. La transplantation de CSN murines chez des souris Olig1 knockout, qui présentent une remyélinisation altérée, a confirmé la capacité remyélinisante directe des greffes et la formation de nouvelles gaines de myéline exogènes. Nous avons également démontré que la xénotransplantation de CSN humaines est sûre chez les souris, les CSN humaines persistant à long terme dans les lésions démyélinisantes où elles peuvent produire de la myéline dérivée de greffes humaines. Nos résultats soutiennent l’utilisation des thérapies par CSN pour améliorer la remyélinisation dans les maladies démyélinisantes chroniques telles que la sclérose en plaques progressive. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/07/transplanted-neural-stem-cells-induce-remyelination-in-the-brains-of-mice/

Avancées dans la compréhension et le traitement de la démence vasculaire

Les chercheurs rapportent une avancée dans la compréhension de la biochimie des interactions pathologiques entre les types cellulaires dans le contexte de la démence vasculaire (VaD). En cartographiant les niveaux d’expression génique dans les tissus vasculaires sains et malades, ils ont identifié une base thérapeutique potentielle dans un ensemble spécifique de niveaux d’expression altérés observés dans les microglies et les oligodendrocytes. L’étude présente des preuves initiales de la restauration de l’expression de deux gènes pour réduire la dysfonction vasculaire et la pathologie. Cependant, cette approche est essentiellement compensatoire, cherchant à éliminer une réaction inadaptée sans aborder les causes sous-jacentes. Cela pourrait offrir des bénéfices limités comparé à une approche qui ciblerait directement les causes, car celles-ci continueraient à engendrer d’autres préjudices. Néanmoins, c’est la méthode généralement adoptée par la communauté de recherche. La démence vasculaire représente environ 25 % de tous les cas de démence. Actuellement, il n’existe pas de traitements directs pour la VaD, et les thérapies symptomatiques existantes, telles que les inhibiteurs de la cholinestérase et la mémantine, montrent une efficacité limitée et échouent à cibler la pathologie vasculaire sous-jacente. La VaD résulte d’un flux sanguin cérébral altéré à cause de pathologies cérébrovasculaires, y compris les AVC ischémiques, les microinfarctus ou la maladie des petits vaisseaux chronique. Un obstacle majeur à l’avancement de la recherche sur la VaD est la compréhension incomplète des réponses spécifiques aux types cellulaires au sein de l’unité neurovasculaire (NVU), qui est l’interaction dynamique entre plusieurs types cellulaires. Cette NVU maintient l’homéostasie cellulaire et orchestre les réponses aux blessures à travers des interactions complexes médiées par la signalisation ligand-récepteur. Dans la VaD, les lésions ischémiques proviennent des cellules endothéliales et se propagent à travers le microenvironnement neurovasculaire, perturbant la communication intercellulaire et entraînant des dommages tissulaires et un déclin cognitif. Les réseaux intercellulaires spécifiques à la VaD, ou interactome, restent largement inexplorés. Pour relever ces défis, les chercheurs ont réalisé un séquençage d’ARN spécifique aux types cellulaires pour profiler les changements transcriptionnels dans les cellules gliales et vasculaires. Les cellules gliales et vasculaires de la substance blanche présentent des profils transcriptionnels spécifiques par rapport aux ensembles de données corticales et cérébrales entières. Les lésions ischémiques perturbent également les gènes associés au vieillissement de la substance blanche. Ils ont construit un interactome complet de la VaD, identifiant des voies de signalisation conservées altérées chez l’humain et la souris, et priorisé deux systèmes de signalisation ligand-récepteur candidats pour une validation fonctionnelle. Ces systèmes sont : (1) le composant de la matrice extracellulaire Serpine2 et son récepteur Lrp1, qui régulent la différenciation des oligodendrocytes et la myélinisation, et (2) l’axe de signalisation CD39-A3AR, qui module l’activation des microglies et la réparation tissulaire. Une expression réduite de Serpine2 favorise la différenciation des cellules progénitrices oligodendrocytaires, favorisant ainsi la réparation, tandis qu’un agoniste spécifique à A3AR, actuellement en essais cliniques pour le psoriasis, restaure l’intégrité tissulaire et la fonction comportementale dans le modèle de VaD. Cette étude révèle des cibles de signalisation intercellulaire et fournit une base pour le développement de thérapies innovantes pour la VaD. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/07/intracellular-signaling-mechanisms-that-offer-a-path-to-treating-vascular-dementia/

La Myéline et les Défis de la Remyélinisation : Vers de Nouvelles Thérapies

La myéline est une structure essentielle qui forme une gaine isolante autour des axones reliant les neurones, jouant un rôle crucial dans la conduction des impulsions nerveuses. La perte dramatique de myéline, comme c’est le cas dans des conditions telles que la sclérose en plaques, entraîne des symptômes graves et peut mener à la mort. Une perte moins importante de myéline se produit également avec l’âge et est associée à un déclin des fonctions cognitives et à des troubles tels que le déficit cognitif léger. Les mécanismes exacts par lesquels cette perte de myéline se produit restent peu compris. Les oligodendrocytes, responsables du maintien de la myéline, montrent des changements dans leur taille et leur activité, mais établir des connexions avec la biochimie moléculaire spécifique reste un défi. Actuellement, il n’existe pas de thérapie approuvée par la FDA pour améliorer la remyélinisation, malgré les efforts dans le développement de petites molécules. L’une des petites molécules examinées, la clémastine, a été arrêtée en raison d’effets secondaires inflammatoires préoccupants. Une autre molécule, le LL-341070, est en essai clinique pour le traitement de la dépression. L’étude se concentre sur la manière dont une démyélinisation légère stimule une réponse des oligodendrocytes pour réparer le problème, et sur le seuil à partir duquel cette réponse devient insuffisante. Des médicaments qui augmentent l’activité des oligodendrocytes pourraient théoriquement compenser les conditions de démyélinisation en déplaçant ce seuil. Même des médicaments ayant un effet trop faible pour être pertinents dans la sclérose en plaques pourraient être utiles pour le traitement de la démyélinisation liée à l’âge, bien qu’ils soient peu susceptibles d’être rigoureusement testés pour cette utilisation dans l’environnement réglementaire actuel. La remyélinisation est souvent incomplète, entraînant une démyélinisation chronique et une récupération fonctionnelle limitée. Comprendre les moteurs et les limites de la remyélinisation endogène ainsi que développer des méthodes pour l’améliorer sont des impératifs cliniques pour de nombreuses conditions démyélinisantes. L’étude a utilisé l’imagerie à deux photons et des enregistrements électriques pour examiner la dynamique de la remyélinisation endogène et induite par des thérapies. Un traitement par cuprizone a induit une perte d’oligodendrocytes et une augmentation de la latence de réponse visuelle. Une réponse de remyélinisation endogène a été observée après la perte d’oligodendrocytes, mais elle a échoué à restaurer la population d’oligodendrocytes après une démyélinisation modérée ou sévère. Le traitement par LL-341070 a considérablement augmenté l’oligodendrogénèse pendant la remyélinisation et a accéléré la récupération fonctionnelle neuronale, en éliminant le déficit de remyélinisation endogène. Bien que la restauration complète des oligodendrocytes et de la myéline ne soit pas nécessaire pour récupérer la fonction neuronale, le LL-341070 a restauré les niveaux d’oligodendrocytes et de myéline à ceux des souris saines du même âge. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/evaluating-drugs-that-might-be-repurposed-to-boost-remyelination/