Étiquette : neurodégénératif

Exosomes et NF-κB : Une approche prometteuse pour traiter la neuroinflammation liée à l’âge

Par Guillaume31 janvier 2025Laisser un commentaire

Le NF-κB est un facteur de transcription crucial dans la signalisation inflammatoire, jouant un rôle central dans la régulation des réponses inflammatoires. Bien que la suppression de l’inflammation chronique soit un objectif de recherche important, il existe des défis considérables à surmonter. En effet, les voies de signalisation utilisées lors des réponses inflammatoires normales et nécessaires sont identiques à celles impliquées dans l’inflammation chronique, ce qui rend difficile la différenciation entre les deux. Les chercheurs n’ont pas encore trouvé d’approche permettant de cibler uniquement l’inflammation chronique sans affecter les fonctions bénéfiques du système immunitaire. Une solution potentielle serait d’éliminer les dommages liés au vieillissement qui provoquent l’inflammation, bien que cela ne soit pas actuellement le principal axe de recherche. La neuroinflammation, qui est fortement associée à divers troubles neurodégénératifs, est également liée au processus de vieillissement. Actuellement, aucune méthode de traitement efficace contre la neuroinflammation n’a été développée. Dans les cerveaux de souris âgées, une augmentation des cellules immunitaires infiltrantes a été observée, et le NF-κB est identifié comme un facteur de transcription clé associé à l’augmentation des niveaux de chimiokines. Les exosomes, qui sont des vésicules extracellulaires, se révèlent être des agents thérapeutiques prometteurs pour la livraison de médicaments. Dans cette étude, l’efficacité thérapeutique des exosomes chargés d’une forme non dégradable d’IκB (Exo-srIκB), qui inhibe la translocation nucléaire du NF-κB, a été évaluée. L’analyse par séquençage d’ARN unicellulaire a montré que ces exosomes anti-inflammatoires ciblaient principalement les macrophages et les microglies, réduisant ainsi l’expression des gènes liés à l’inflammation. Le traitement avec Exo-srIκB a également diminué les interactions entre macrophages/microglies et cellules T/B dans le cerveau âgé. Les résultats démontrent qu’Exo-srIκB atténue efficacement la neuroinflammation en ciblant principalement les macrophages activés et en modulant partiellement les fonctions des microglies réactives aux interférons liées à l’âge. Ces découvertes mettent en évidence le potentiel d’Exo-srIκB en tant qu’agent thérapeutique pour traiter la neuroinflammation liée à l’âge. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/a-novel-way-to-interfere-in-nf-%ce%bab-signaling-to-reduce-inflammation-in-the-brain/

Le rôle de l’autophagie et de KIF9 dans la maladie d’Alzheimer : Vers de nouvelles thérapies

Par Guillaume31 janvier 2025Laisser un commentaire

L’autophagie est un ensemble de processus cellulaires visant à recycler les structures endommagées. Ce mécanisme complexe permet d’identifier les structures défectueuses, de les envelopper dans une membrane appelée autophagosome, puis de les transporter vers un lysosome pour être dégradées par des enzymes. Des études ont montré que l’efficacité accrue de l’autophagie est liée à des interventions qui ralentissent le vieillissement, comme l’exercice physique et la restriction calorique. La restriction calorique, en particulier, semble augmenter l’autophagie, ce qui joue un rôle crucial dans la biologie du vieillissement en réduisant la disponibilité des nutriments. Il existe un intérêt croissant pour le développement de thérapies visant à améliorer le fonctionnement de l’autophagie, malgré le fait que peu de médicaments aient réussi à passer à l’étape clinique. Un exemple est l’utilisation de médicaments mimétiques de la restriction calorique, comme la rapamycine. Des recherches sont en cours pour appliquer l’augmentation de l’autophagie au traitement de maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer. L’autophagie pourrait aider à réduire le dépôt d’amyloïde, qui est associé à la pathologie de la maladie d’Alzheimer, soit par un nettoyage direct de l’amyloïde, soit par des mécanismes indirects, comme la réduction de l’inflammation. La maladie d’Alzheimer elle-même est caractérisée par un déséquilibre entre la production et la dégradation des protéines, conduisant à l’accumulation d’amyloïde-bêta, formant des plaques séniles, un des principaux signes pathologiques de cette maladie. Une étude récente a examiné le rôle de KIF9, un membre de la super-famille des protéines kinesin, dans la maladie d’Alzheimer. KIF9 est impliqué dans le transport antérograde des cargaisons intracellulaires, y compris des autophagosomes et des lysosomes. L’expression de KIF9 dans l’hippocampe de modèles de souris transgéniques pour la maladie d’Alzheimer a montré une diminution liée à l’âge, corrélée à une dysfonction macro-autophagique. Cette étude a révélé que KIF9 facilite le transport des lysosomes via la chaîne légère de kinesin 1 (KLC1), participant à la dégradation des protéines liées à l’amyloïde-bêta. L’augmentation de l’expression de KIF9 grâce à un virus associé à l’adénovirus a réduit le dépôt d’amyloïde et amélioré les déficiences cognitives chez les souris modèles de la maladie d’Alzheimer, renforçant ainsi la fonction de macro-autophagie. Les résultats suggèrent que KIF9 pourrait être une cible thérapeutique innovante pour traiter la maladie d’Alzheimer en promouvant la macro-autophagie et en atténuant les dysfonctionnements cognitifs associés à cette maladie. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/promoting-autophagy-via-kif9-in-an-alzheimers-mouse-model/

Vers une médecine moderne pour contrer le vieillissement : Innovations et découvertes

Par Guillaume27 janvier 2025Laisser un commentaire

Fight Aging! est une plateforme qui publie des nouvelles et des commentaires relatifs à l’objectif d’éradiquer toutes les maladies liées à l’âge, en cherchant à maîtriser les mécanismes du vieillissement à travers la médecine moderne. Le bulletin d’information hebdomadaire est envoyé à des milliers d’abonnés intéressés. Le fondateur, Reason, propose également des services de conseil stratégique dans l’industrie de la longévité, en s’adressant aux investisseurs et aux entrepreneurs. Les thèmes abordés incluent des études sur la réponse au stress mitochondrial, l’importance de l’exercice physique dans le ralentissement des changements liés à l’âge dans les cellules cérébrales, et les nouvelles thérapies pour le traitement des maladies neurodégénératives et des maladies cardiovasculaires. Une étude récente a montré qu’une population spécifique de cellules T associée à l’âge pourrait être liée à l’hyperplasie bénigne de la prostate, révélant un lien avec le vieillissement immunitaire. D’autres recherches explorent la possibilité de régénérer le thymus âgé et de stimuler la production de cellules T. Les essais cliniques sur des traitements comme la clearance de 7-ketocholesterol et l’utilisation de l’Intermittent Fasting pour traiter les conditions neurodégénératives montrent des promesses. La recherche s’étend aussi aux implications de la dysrégulation de l’ARN dans les maladies neurodégénératives et à la dysfonction mitochondriale dans le vieillissement ovarien. Une approche innovante examine le rôle de la voie de signalisation Hippo par rapport à la sénescence cellulaire, tandis que des traitements sénolytiques ont montré des résultats prometteurs dans la réduction de la perte osseuse parodontal chez des souris âgées. Enfin, des études corrélant la perte auditive avec le risque de maladie de Parkinson mettent en lumière des liens importants entre les troubles neurodégénératifs et les facteurs de vieillissement. En somme, la recherche continue d’explorer des traitements innovants et des stratégies pour comprendre et potentiellement inverser les effets du vieillissement. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/fight-aging-newsletter-january-27th-2025/

Calico Life Sciences : Échec d’un essai clinique pour le traitement de la SLA

Par Guillaume10 janvier 2025Laisser un commentaire

Calico Life Sciences, une biotech axée sur la longévité, a récemment annoncé des résultats décevants lors de son premier essai clinique pour le médicament fosigotifator, développé en collaboration avec AbbVie. Ce médicament était destiné à traiter la sclérose latérale amyotrophique (SLA) dans le cadre d’un essai clinique de 24 semaines, mais n’a pas réussi à atteindre ses objectifs principaux et secondaires. Environ 155 patients ont reçu une dose primaire, 79 une dose élevée exploratoire et 126 un placebo. Les résultats ont montré que le fosigotifator n’a pas significativement ralenti la progression de la maladie par rapport au groupe placebo et n’a pas amélioré la fonction respiratoire ou la qualité de vie des patients. Les points secondaires, comme l’échelle de fonctionnement de la SLA, n’ont pas montré d’amélioration statistiquement significative. Le fondateur d’Insilico Medicine, Alex Zhavoronkov, a qualifié cet échec de « triste nouvelle », soulignant que cela représente un coup dur pour la recherche sur le vieillissement dans le développement de médicaments. Bien que les résultats n’aient pas été à la hauteur des attentes, des chercheurs ont noté des trouvailles prometteuses concernant la dose élevée exploratoire, qui semblait maintenir la force musculaire et la fonction respiratoire plus longtemps que le placebo. Dr Merit Cudkowicz, investigateur principal de l’essai, a manifesté son engagement à comprendre pleinement les effets de fosigotifator. Dr Bill Cho de Calico a également souligné que l’étude avait fourni des données cliniques précieuses pouvant éclairer les futures recherches. L’annonce de Calico coïncide avec des nouvelles similaires de Denali Therapeutics, qui a également vu son candidat échouer dans le même essai. Malgré ces revers, l’industrie reste déterminée à découvrir de nouveaux traitements pour la SLA, comme en témoigne la récente collaboration entre Alchemab Therapeutics et Lilly pour développer de nouveaux médicaments pour cette condition dévastatrice. Source : https://longevity.technology/news/calicos-als-drug-trial-fails-to-meet-endpoints/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=calicos-als-drug-trial-fails-to-meet-endpoints

Rôle des Microglies dans la Maladie d’Alzheimer et leur Renouvellement : Une Étude des Dynamiques Impliquées

Par Guillaume8 janvier 2025Laisser un commentaire

Les microglies sont des cellules immunitaires innées du système nerveux central, analogues aux macrophages dans le reste du corps. Elles jouent un rôle crucial dans l’entretien des tissus et la défense contre les pathogènes. Les microglies adoptent des comportements appelés polarisation, avec deux formes principales : les microglies M1, qui sont inflammatoires et chassent les pathogènes, et les microglies M2, qui sont anti-inflammatoires et participent à la maintenance des tissus. Un excès de microglies inflammatoires est associé à des réponses inadaptées du système immunitaire, contribuant ainsi au vieillissement cérébral. Des méthodes de destruction sélective des microglies, comme l’utilisation de pexidartinib (PLX3397), permettent de réduire la population de microglies. Après l’arrêt du traitement, une nouvelle population de microglies émerge, généralement avec moins de comportements inflammatoires inadaptés. Cela a conduit les chercheurs à tester le nettoyage des microglies comme base pour des thérapies dans des modèles animaux de diverses conditions neurodégénératives. Les résultats sont généralement positifs, bien que des résultats moins satisfaisants aient été observés dans des modèles murins de la maladie d’Alzheimer. Les microglies jouent un rôle clé dans le neurodéveloppement et la plasticité, ainsi que dans la pathogénie de nombreux troubles neurodéveloppementaux et neurodégénératifs. En ce qui concerne la maladie d’Alzheimer, des facteurs de risque génétiques sont souvent liés aux récepteurs immunitaires exprimés par les microglies, ce qui les positionne comme des cibles importantes pour les thérapies modifiant la maladie. Toutefois, la fonction des microglies dans un environnement neuroinflammatoire chronique est complexe. Par exemple, l’élimination des microglies via l’inhibition du récepteur CSF1R peut réduire la formation de plaques lorsqu’elle est administrée tôt, mais pas lors des stades avancés de la pathologie amyloïde. Certaines études suggèrent que la perte tardive de microglies pourrait améliorer les fonctions cognitives, tandis que d’autres montrent une augmentation des dégâts neuritiques associés aux plaques. Plutôt que d’éliminer les microglies, leur renouvellement par déplétion suivi de repopulation est une stratégie prometteuse. Les microglies adultes peuvent rapidement restaurer leur niche après l’élimination, ce qui est bénéfique dans les modèles de lésion et le vieillissement. Cependant, dans le contexte de la maladie d’Alzheimer, aucune amélioration des fonctions cognitives ou de la pathologie amyloïde n’a été observée. La recherche a donc cherché à comprendre les effets dynamiques de la déplétion suivie de la repopulation des microglies sur leur fonction et la charge de plaques amyloïdes à différents stades de la pathologie amyloïde. L’inhibition du CSF1R par PLX3397 a été administrée à des souris 5xFAD, et les dynamiques microglies-plaques ont été suivies par imagerie in vivo. Bien qu’une amélioration transitoire de la charge en plaques ait été notée, cette amélioration n’a pas perduré. Cependant, les microglies repopulées à des stades intermédiaires à avancés semblent conserver une sensibilité accrue aux signaux noradrénergiques, souvent considérés comme anti-inflammatoires. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/clearance-of-microglia-produces-only-a-transient-reduction-in-amyloid-in-a-mouse-model-of-alzheimers-disease/