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L’impact de la protéine TDP-43 sur les maladies neurodégénératives et la barrière hémato-encéphalique

Par Guillaume8 mai 2025Laisser un commentaire

TDP-43, ou TAR DNA-binding protein 43, est une protéine qui peut se modifier pour former des agrégats solides, contribuant ainsi à l’apparition et à la progression de diverses conditions neurodégénératives. Cette pathologie cérébrale a été récemment identifiée, notamment avec la définition de l’encéphalopathie TDP-43 liée à l’âge (LATE), qui fait partie des maladies neurodégénératives. TDP-43 joue également un rôle crucial dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA). La recherche montre que l’agrégation de TDP-43 entraîne une diminution de sa présence dans le noyau cellulaire, où elle remplit des fonctions essentielles. Cette déplétion modifie le comportement cellulaire de manière pathologique, notamment dans les cellules de la barrière hémato-encéphalique, provoquant des fuites qui entraînent des réactions inflammatoires chroniques dans le tissu cérébral. Ces inflammations perturbent le fonctionnement normal du cerveau. La perte de TDP-43 dans le noyau est un trait commun à diverses maladies neurodégénératives, y compris la maladie d’Alzheimer et la démence frontotemporale. La baisse des niveaux nucléaires de TDP-43 est associée à des fonctions de splicing altérées, entraînant des inclusions aberrantes dans les transcrits et la déstabilisation des ARN messagers, ce qui affecte l’expression des protéines cruciales pour la projection axonale. Des études montrent qu’une augmentation du flux à travers la barrière hémato-encéphalique est détectée tôt dans ces maladies et que des modèles animaux indiquent que cette fuite peut exacerber les changements neurodégénératifs. La barrière hémato-encéphalique est un élément clé de l’unité neurovasculaire, et la réduction de TDP-43 dans les cellules endothéliales des capillaires des personnes atteintes de SLA-démence frontotemporale pourrait contribuer à l’augmentation de la perméabilité de cette barrière. La recherche a révélé que cette réduction entraîne la perte des complexes de jonction et l’intégrité de la barrière, provoquant des dépôts de fibrine, des modifications des microglies, et des déficits en mémoire et en interaction sociale. Ce constat souligne que la perte nucléaire de TDP-43 dans les cellules endothéliales du cerveau perturbe la barrière hémato-encéphalique et contribue aux caractéristiques de la démence frontotemporale. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/a-mechanism-by-which-tdp-43-aggregation-causes-pathology-in-the-aging-brain/

L’impact des astrocytes réactifs sur la neurodégénérescence et la mémoire dans la maladie d’Alzheimer

Par Guillaume23 avril 2025Laisser un commentaire

Les astrocytes réactifs dans le tissu cérébral sont des cellules qui deviennent inflammatoires en réponse à l’environnement local. Ce phénomène devient particulièrement fréquent avec l’âge, à cause de divers types de dommages moléculaires caractéristiques du vieillissement, tels qu’une signalisation inflammatoire accrue provenant d’autres cellules, y compris les cellules sénescentes, et l’accumulation de déchets métaboliques dans le cerveau en raison d’une défaillance du drainage du liquide céphalorachidien. La réactivité des astrocytes entraîne des effets maladaptatifs et contribue à l’apparition et à la progression des maladies neurodégénératives. Plutôt que de se concentrer sur la prévention de la réactivité en réparant les dommages liés à l’âge, la communauté de recherche a tendance à adopter une stratégie consistant à essayer d’améliorer le comportement des astrocytes réactifs, un aspect à la fois. Une étude récente a examiné le comportement des astrocytes dans la maladie d’Alzheimer, où ces cellules modifient leur comportement en réponse à la présence de plaques amyloïdes, un marqueur de la maladie. Bien qu’elles tentent de nettoyer ces plaques, ce processus déclenche une chaîne de réactions néfastes. Les astrocytes absorbent les plaques par autophagie et les dégradent, mais cette dégradation entraîne une surproduction de GABA, un neurotransmetteur qui réduit l’activité cérébrale et entraîne des troubles de la mémoire. De plus, ce processus génère du peroxyde d’hydrogène, un sous-produit toxique qui cause davantage de dommages neuronaux et de neurodégénérescence. Les chercheurs ont donc cherché à identifier les enzymes responsables de cette production excessive de GABA, espérant trouver un moyen de bloquer sélectivement ses effets nocifs sans interférer avec d’autres fonctions cérébrales. Grâce à des analyses moléculaires, de l’imagerie microscopique et de l’électrophysiologie, ils ont identifié SIRT2 et ALDH1A1 comme des enzymes clés impliquées dans la surproduction de GABA chez les astrocytes affectés par la maladie d’Alzheimer. L’inhibition de l’expression astrocytaire de SIRT2 chez des souris modèles de la maladie d’Alzheimer a permis d’observer une récupération partielle de la mémoire et une réduction de la production de GABA. Cependant, la récupération n’a été que partielle et a principalement concerné la mémoire de travail, tandis que la mémoire spatiale n’a pas montré d’amélioration. Cette inhibition a également maintenu la production de peroxyde d’hydrogène, indiquant que la dégénérescence neuronale pourrait continuer même si la production de GABA est réduite. Les résultats soulèvent ainsi de nouvelles questions sur la complexité des interactions entre les astrocytes et la neurodégénérescence dans le contexte du vieillissement et des maladies neurodégénératives. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/04/sirt2-inhibition-in-reactive-astrocytes-reduces-their-harmful-impact-in-alzheimers-disease/

Les avancées de la reprogrammation cellulaire pour des thérapies de rajeunissement

Par Guillaume10 avril 2025Laisser un commentaire

Le reprogrammation cellulaire complète se produit dans les premiers stades de l’embryon, entraînée par l’expression des facteurs de Yamanaka, souvent abrégés en OSKM. Ce processus transforme les cellules germinales adultes en cellules souches embryonnaires, réinitialisant les motifs épigénétiques et restaurant la fonction mitochondriale. Les chercheurs ont réussi à reproduire ce processus pour produire des cellules souches pluripotentes induites à partir de n’importe quel échantillon de cellule adulte. La reprogrammation partielle vise à exposer les cellules à l’expression des facteurs de Yamanaka suffisamment longtemps pour produire une réinitialisation des motifs épigénétiques et une amélioration de la fonction mitochondriale, mais pas trop longtemps pour ne pas changer l’état cellulaire d’autres manières. Cela est considéré comme une voie prometteuse pour la production de thérapies de rajeunissement, bien qu’il existe de nombreux défis à surmonter pour atteindre cet objectif clinique. Un des principaux défis est que différents types de cellules dans un tissu donné peuvent avoir des exigences très différentes en termes de durée d’exposition ou de niveau d’exposition pour produire une reprogrammation bénéfique avec un risque minimal de générer des cellules pluripotentes potentiellement cancéreuses.

La reprogrammation partielle et complète peut partiellement inverser les changements transcriptomiques et épigénétiques liés à l’âge. Cependant, il n’est pas clair dans quelle mesure les horloges de vieillissement mesurent l’âge biologique ou la santé cellulaire/organismique. Quoi qu’il en soit, d’autres biomarqueurs de rajeunissement peuvent être mesurés dans les expériences de reprogrammation partielle. Par exemple, si des cycles d’expression des facteurs de reprogrammation de courte durée sont suivis d’une phase de récupération, des effets de rajeunissement phénotypique peuvent être observés. Par défaut, les marqueurs de rajeunissement doivent être évalués sur une base tissu par tissu.

Un exemple intrigant est le cerveau, où la cyclicité des OSKM sans phase de récupération restaure la proportion de neuroblastes et améliore la production de neurones in vivo. De plus, des études in vivo réalisées sur des neurones de souris et des cellules du gyrus denté de rats suggèrent que les OSKM peuvent inverser le déclin neurologique associé à l’âge et améliorer la mémoire. D’autres études in vivo sur des souris ont montré que la reprogrammation améliore la régénération du foie, favorise la réparation des nerfs optiques écrasés et atténue la perte de l’acuité visuelle liée à l’âge, permet la régénération des fibres musculaires, améliore la cicatrisation des plaies cutanées chez des souris âgées et favorise le rajeunissement cardiaque après un infarctus du myocarde.

Le mécanisme de rajeunissement semble dépendre en partie de la façon dont les cellules sont reprogrammées. En effet, il a été constaté que le mécanisme de reprogrammation des cellules somatiques par des régimes de petites molécules est distinct de la reprogrammation médiée par des facteurs de transcription. En construisant des paysages de chromatine, les chercheurs ont identifié des modifications hiérarchiques des histones et une réaffectation séquentielle des enhancers qui sous-tendent les programmes de régénération suite à une reprogrammation chimique ; ce programme de régénération semble inverser la perte de potentiel régénératif dans le vieillissement des organismes mais ne semble pas être activé dans la reprogrammation OSKM.

La reprogrammation de cellules spécifiques in vivo affecte les tissus environnants. Par exemple, il a été constaté que l’activation in vivo des OSKM dans les myofibres entraînait la prolifération des cellules satellites dans le niche des cellules souches des myofibres, sans induire de dédifférenciation des myofibres ; ces changements sont probablement modulés en partie par des modifications de la matrice extracellulaire (ECM). En fait, l’ECM et ses constituants sont fréquemment affectés par la reprogrammation partielle. À mesure que les souris vieillissent, les niveaux de transcrits associés au collagène diminuent dans le pancréas, mais augmentent à nouveau, du moins partiellement, après un traitement par OSKM avec une période de récupération de deux semaines. De plus, dans des expériences sur des cellules mésenchymateuses de fibroblastes et d’adipocytes sans période de récupération, certains processus associés à l’ECM sont régulés à la hausse par la reprogrammation partielle, y compris les voies liées au collagène. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/04/reviewing-what-is-known-of-the-effects-of-partial-reprogramming/

Impact de la Dysfonction Lymphatique Méningée sur la Santé Cognitive Liée à l’Âge

Par Guillaume1 avril 2025Laisser un commentaire

Le liquide céphalorachidien (LCR) est produit en permanence, circule dans le cerveau et s’évacue dans le corps. Ce flux transporte les déchets métaboliques du cerveau, et les chercheurs commencent à considérer l’altération liée à l’âge de l’évacuation du LCR comme une contribution significative à la perte de fonction cognitive et au développement de conditions neurodégénératives à un âge avancé. Plusieurs voies d’évacuation ont été identifiées, chacune perdant sa fonction avec l’âge. D’abord, le LCR s’évacue par des ouvertures dans la plaque criblée derrière le nez, mais ce chemin se ferme avec l’âge ou des blessures. Des études menées par Leucadia Therapeutics ont souligné l’importance de ce chemin d’évacuation pour le développement de la maladie d’Alzheimer, qui commence dans une partie du cerveau spécifiquement alimentée par ce drainage. Ensuite, le système glymphatique évacue le LCR vers les vaisseaux lymphatiques. Les méninges, la membrane en couches entourant le cerveau et la moelle épinière, sont tapissées de vaisseaux lymphatiques, et le liquide y passe depuis le cerveau. Ce système de vaisseaux souffre d’atrophie et de dysfonctionnement avec l’âge, tout comme le reste du système lymphatique. On peut établir des analogies avec la diminution de la vascularisation pour le flux sanguin dans tout le corps, où la densité des petits vaisseaux capillaires diminue avec l’âge, car les processus de maintenance et de création de nouveaux vaisseaux deviennent dysfonctionnels. Dans un article en accès libre d’aujourd’hui, des chercheurs montrent que cette analogie est pertinente pour provoquer une augmentation de la création de vaisseaux comme moyen de remédier à la perte liée à l’âge des petits vaisseaux. Il a été démontré que la surexpression de VEGF par thérapie génique améliore l’angiogenèse chez les souris âgées, améliorant également leur santé en fin de vie, probablement en partie en limitant la perte de densité capillaire. Pour les vaisseaux lymphatiques, la protéine de signalisation analogue pour promouvoir la génération de nouveaux vaisseaux est le VEGF-C. Des chercheurs montrent que l’administration de VEGF-C par thérapie génique aux méninges peut restaurer l’évacuation du LCR chez les souris âgées et améliorer les mesures de la fonction cérébrale. Ils montrent que les signaux inflammatoires dans le cerveau diminuent une fois l’évacuation améliorée, soutenant l’idée que le problème de l’évacuation réduite est dû à une augmentation des déchets métaboliques dans le cerveau, provoquant une réponse inflammatoire mal adaptée des microglies, cellules immunitaires innées du système nerveux central. Des vaisseaux lymphatiques méningés, localisés dans la dure-mère des méninges, drainent le LCR avec son contenu de déchets dérivés du système nerveux central principalement vers les ganglions lymphatiques cervicaux profonds. Depuis la découverte des vaisseaux lymphatiques méningés, des preuves accumulées provenant de modèles murins et humains ont lié leur dysfonction à diverses conditions neurodégénératives. L’ablation des lymphatiques méningés par des moyens chimiques, génétiques ou chirurgicaux aggrave les résultats comportementaux dans des modèles murins de la maladie d’Alzheimer, des traumatismes crâniens et du stress chronique. Inversement, améliorer la fonction des lymphatiques méningés atténue les déficits cognitifs dans les modèles murins de la maladie d’Alzheimer, du vieillissement et de la craniosynostose. Il est montré que l’altération prolongée des lymphatiques méningés modifie l’équilibre des entrées synaptiques excitatoires et inhibitoires corticales, accompagnée de déficits dans les tâches de mémoire. Ces altérations synaptiques et comportementales induites par la dysfonction lymphatique sont médiées par les microglies, entraînant une expression accrue du gène de l’interleukine 6 (Il6), qui stimule les phénotypes des synapses inhibitrices. La restauration de la fonction lymphatique méningée chez les souris âgées via l’injection intracisternale d’un virus adéno-associé codant le VEGF-C inverse les altérations synaptiques et comportementales associées à l’âge. Nos résultats suggèrent que des lymphatiques méningés dysfonctionnels impactent négativement le circuit cortical par un mécanisme dépendant de l’IL-6 et identifient une cible potentielle pour traiter le déclin cognitif associé à l’âge. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/gene-therapy-with-vegf-c-restores-lost-lymphatic-drainage-of-cerebrospinal-fluid-in-aged-mice/

Échecs et défis dans le traitement de la maladie d’Alzheimer : un aperçu des approches thérapeutiques

Par Guillaume29 mars 2025Laisser un commentaire

L’histoire des tentatives de traitement de la maladie d’Alzheimer est marquée par des échecs coûteux, en partie à cause de la complexité du cerveau et de la maladie elle-même. La maladie d’Alzheimer, qui touche principalement les humains, présente des défis éthiques et pratiques pour la recherche, notamment l’accès à la biologie du cerveau vivant. Les modèles animaux, tels que ceux utilisant des souris, sont souvent artificiels et ne reproduisent pas fidèlement les mécanismes de la maladie, ce qui entraîne des traitements qui échouent chez les humains malgré leur efficacité dans les modèles. L’article de revue en accès libre d’aujourd’hui aborde les principales catégories de développement de médicaments, tout en soulignant que certains traitements, notamment ceux ciblant les enchevêtrements neurofibrillaires liés à la protéine tau, ont été omis. Il met en garde contre l’enthousiasme excessif pour les nouvelles approches, car le bon mécanisme à cibler reste encore incertain. La maladie d’Alzheimer, qui est la cause la plus fréquente de démence, est une maladie neurodégénérative progressive, caractérisée par la dégénérescence des neurones cholinergiques et la présence de plaques extracellulaires d’amyloïde bêta et d’enchevêtrements neurofibrillaires. Les formes familiales de la maladie, bien qu’elles soient rares, peuvent être prévenues si le traitement commence suffisamment tôt. Cependant, la majorité des cas sont sporadiques et apparaissent après 65 ans, sans corrélation entre la présence de plaques amyloïdes et le degré de déclin cognitif. Les efforts récents de l’industrie pharmaceutique se sont concentrés sur le développement de médicaments pour réduire l’amyloïde bêta, mais les résultats ont souvent été décevants, avec seulement quelques anticorps monoclonaux approuvés et des effets secondaires potentiellement graves. D’autres cibles, comme les inhibiteurs de la γ-sécrétase, ont échoué dans des essais cliniques, entraînant des détériorations cognitives. De plus, le stress oxydatif et les cytokines pro-inflammatoires sont présents chez tous les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, mais les médicaments qui pourraient les cibler ont également montré des effets indésirables ou des limitations d’efficacité. Des traitements comme le ladostigil, qui réduit le stress oxydatif, ont montré un potentiel prometteur dans des essais cliniques, mais le défi reste entier face à la complexité de la maladie et à la multitude de mécanismes contribuant à la neurodégénérescence. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/reviewing-the-state-of-therapies-for-alzheimers-disease/

Amélioration des capacités cognitives chez les souris par la thérapie génique : Le rôle du Hevin

Par Guillaume14 février 2025Laisser un commentaire

Dans une étude récemment publiée dans Aging Cell, des chercheurs ont découvert que l’utilisation de la thérapie génique pour surexprimer un promoteur synaptique chez des souris ordinaires d’âge moyen améliore leurs capacités cognitives. Les astrocytes, des cellules auxiliaires du cerveau, jouent un rôle crucial dans le maintien de la structure des synapses en sécrétant des molécules modifiant les synapses, parmi lesquelles figurent les membres de la famille SPARC, notamment le Hevin et le SPARC lui-même. Bien que ces deux molécules soient étroitement liées, elles exercent des effets opposés : Hevin favorise la formation de nouvelles synapses, tandis que SPARC l’inhibe. Des études ont montré que l’augmentation de SPARC est liée à la maladie d’Alzheimer et que Hevin pourrait également être régulé à la baisse dans cette maladie. Les chercheurs ont donc cherché à identifier un facteur pouvant atténuer les effets de la maladie d’Alzheimer. Dans leurs expériences, ils ont d’abord examiné des souris APP/SEN, génétiquement modifiées pour produire des protéines associées à Alzheimer, ainsi qu’une base de données d’ARN provenant d’astrocytes de patients humains atteints de la maladie. Ils ont constaté que Hevin était significativement régulé à la baisse chez les astrocytes des patients Alzheimer par rapport à ceux de sujets non atteints. En injectant un virus adéno-associé (AAV) à des souris APP/SEN pour les faire surexprimer Hevin, les chercheurs ont réalisé des tests cognitifs après plusieurs mois et ont observé des résultats très prometteurs. Les souris ayant reçu l’AAV Hevin ont montré un intérêt bien plus marqué pour les nouveaux objets dans des tests de reconnaissance d’objets et ont appris plus rapidement dans des tests tels que le labyrinthe de Barnes. Ces résultats ont également été répétés dans des tests sur des souris sauvages, bien que l’effet sur la reconnaissance d’objets nouveaux ait été moins évident. Les effets du Hevin n’ont cependant pas influencé les dépôts d’amyloïde bêta, mais ont eu un impact significatif sur d’autres protéines liées à la cognition et au développement synaptique. Les résultats suggèrent que bien que Hevin puisse bénéficier à la fois aux souris atteintes d’Alzheimer et aux souris non atteintes, les mécanismes d’action sous-jacents sont différents. Bien que ces découvertes soient prometteuses, en particulier pour les personnes âgées souffrant de déclin cognitif non lié à la maladie d’Alzheimer, il reste à déterminer la faisabilité d’une application humaine de cette thérapie génique. Les chercheurs se questionnent sur la possibilité de rendre Hevin un cible thérapeutique ou un sujet pour des thérapies basées sur l’ARN dans le futur. Source : https://www.lifespan.io/news/a-potential-new-target-for-normal-brain-aging/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=a-potential-new-target-for-normal-brain-aging

Impact des Changements Épigénétiques Liés à l’Âge sur la Mémoire et la Plasticité Synaptique

Par Guillaume14 février 2025Laisser un commentaire

Cette discussion porte sur la pertinence des changements liés à l’âge dans la régulation épigénétique de l’expression génétique par rapport à la fonction de la mémoire. Le comportement d’une cellule est déterminé par la structure de l’ADN nucléaire, qui détermine quelles régions sont accessibles à la machinerie de transcription responsable de la production de molécules d’ARN. Cette structure est façonnée par des mécanismes épigénétiques, tels que l’ajout de groupes méthyles à des sites spécifiques sur le génome et l’ajout de groupes acétyles aux protéines histones autour desquelles l’ADN est enroulé.

La formation de la mémoire est associée à des modifications constantes des réseaux neuronaux et de l’expression des gènes de plasticité synaptique en réponse à divers stimuli environnementaux et expériences. La dysrégulation de l’expression des gènes de plasticité synaptique affecte la mémoire pendant le vieillissement et les maladies neurodégénératives. Des modifications covalentes, telles que la méthylation de l’ADN et l’acétylation des histones, régulent la transcription des gènes de plasticité synaptique. Des changements dans ces marques épigénétiques sont corrélés avec des altérations de l’expression des gènes de plasticité synaptique et de la formation de la mémoire au cours du vieillissement.

Ces modifications épigénétiques, à leur tour, sont régulées par la physiologie et le métabolisme. Les hormones stéroïdiennes, comme l’œstrogène, et des métabolites, tels que la S-adénosylméthionine et l’acétyl-CoA, impactent directement les niveaux de méthylation de l’ADN et d’acétylation des histones. Ainsi, le déclin des niveaux d’œstrogène ou un déséquilibre de ces métabolites affecte l’expression génique et les fonctions cérébrales sous-jacentes.

Dans cette revue, nous avons discuté de l’importance de la méthylation de l’ADN et de l’acétylation des histones sur les modifications de la chromatine, la régulation de l’expression des gènes de plasticité synaptique et la consolidation de la mémoire, ainsi que la modulation de ces marques épigénétiques par des modificateurs épigénétiques tels que des phytocomposés et des vitamines. De plus, comprendre les mécanismes moléculaires qui modulent ces modifications épigénétiques aidera à développer des approches de récupération. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/age-related-epigenetic-changes-impair-memory-function/