Étiquette : Maladie d’Alzheimer

L’expression excessive du facteur de transcription XBP1 a été démontrée comme capable d’allonger la vie des mouches, probablement en améliorant l’efficacité de la réponse des protéines mal repliées, un processus de maintenance cellulaire. XBP1 influence également des mécanismes variés tels que la fonction immunitaire, le métabolisme lipidique et le métabolisme du glucose. Cette diversité d’effets est typique des facteurs de transcription. Des chercheurs ont appliqué une surexpression spécifique au cerveau de XBP1 sur des modèles murins de la maladie d’Alzheimer, observant une réduction de la pathologie. La dégradation du réseau de protéostasie est reconnue comme un marqueur de vieillissement, contribuant à la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer. Des stratégies visant à améliorer la protéostasie ont montré des effets protecteurs significatifs dans divers modèles de maladies neurodégénératives. L’un des nœuds centraux du réseau de protéostasie, affecté par le vieillissement, est la fonction du réticulum endoplasmique (RE), principal site de production des protéines. Lorsqu’il est soumis à un stress, les cellules activent une voie conservée, connue sous le nom de réponse des protéines mal repliées (UPR), qui vise à restaurer la protéostasie. Cette réponse renforce plusieurs processus liés à la fonction de la voie sécrétoire pour améliorer la production de protéines et maintenir la fonction cellulaire, tandis qu’un stress chronique du RE peut entraîner neurodégénérescence et mort cellulaire. La branche de signalisation UPR la plus conservée est initiée par le capteur de stress du RE, IRE1, qui catalyse l’épissage non conventionnel de l’ARNm codant pour XBP1. Cet événement entraîne l’expression d’un facteur de transcription actif, appelé XBP1s, permettant une reprogrammation transcriptionnelle. Des recherches récentes ont montré que l’activité de la voie IRE1/XBP1 diminue dans le cerveau avec le vieillissement normal chez les mammifères, et que des stratégies visant à renforcer l’activité de l’UPR prolonge la durée de vie en bonne santé du cerveau. Il a été démontré que l’expression de XBP1s dans les neurones, que ce soit par des souris transgéniques ou par thérapie génique, retarde la dysfonction synaptique et le déclin cognitif liés au vieillissement normal, tout en réduisant le contenu des cellules de sénescence dans le cerveau. En testant les effets de l’imposition artificielle des réponses adaptatives de l’UPR dans le cerveau d’Alzheimer, les chercheurs ont surexprimé la forme active de XBP1s dans le système nerveux à l’aide de souris transgéniques et du vecteur viral associé aux adénovirus (AAV). La surexpression de XBP1s a considérablement réduit le contenu des plaques amyloïdes dans le cerveau et amélioré la performance cognitive et la plasticité synaptique dans un modèle de maladie d’Alzheimer familiale. De plus, la surexpression de XBP1s dans le cerveau a amélioré la performance de la mémoire dans un modèle de maladie d’Alzheimer sporadique basé sur l’injection d’oligomères d’amyloïde β. Les effets bénéfiques de l’expression de XBP1s dans le cadre de la maladie d’Alzheimer expérimentale et du vieillissement normal impliquent une correction substantielle des motifs d’expression génique associés à la fonction synaptique, à la morphologie neuronale et à la connectivité. Les chercheurs spéculent donc qu’un des mécanismes de protection majeurs de XBP1s dans la maladie d’Alzheimer se rapporte à sa fonction de régulateur de la physiologie neuronale, ce qui pourrait parallèlement réduire le dépôt d’amyloïde. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/xbp1-to-upregulate-the-unfolded-protein-response-reduces-pathology-in-mouse-models-of-alzheimers-disease/