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Stimulation par Ultrasons pour Éliminer les Cellules Sénescentes : Une Nouvelle Approche Thérapeutique

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Des chercheurs ont démontré qu’une forme de stimulation par ultrasons peut inciter les cellules sénescentes à adopter un comportement qui augmente la vitesse de leur élimination par le système immunitaire. Cette méthode a permis de réduire le fardeau des cellules sénescentes dans les tissus cutanés d’environ un tiers, un résultat comparable à celui obtenu avec des médicaments sénolytiques de première génération. L’étude a été menée sur des jeunes souris soumises à une irradiation pour induire la sénescence, bien que des différences existent entre la sénescence induite par irradiation et celle causée par d’autres facteurs. Il est également noté que le système immunitaire devient moins efficace pour éliminer les cellules sénescentes avec l’âge, ce qui soulève des questions quant à l’efficacité de cette approche sur des souris âgées. En outre, les stratégies thérapeutiques émergentes contre le vieillissement se concentrent sur l’élimination sélective des cellules sénescentes, mais l’impact d’un stimulus physique sur ces cellules et son application potentielle dans la thérapie sénolytique n’ont pas encore été rapportés. Les chercheurs ont développé une méthode physique pour stimuler sélectivement les cellules sénescentes via un traitement par ultrasons pulsés de basse intensité (LIPUS). Ce traitement n’affecte pas le cycle cellulaire mais augmente la sécrétion de certaines cytokines dans les cellules sénescentes, connues sous le nom de phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), ce qui favorise la migration des monocytes/macrophages et la phagocytose des cellules sénescentes par des macrophages de type M1. Les résultats ont montré que la stimulation par LIPUS perturbe sélectivement la structure de la membrane cellulaire des cellules sénescentes, activant ainsi la voie de signalisation dépendante des espèces réactives de l’oxygène p38-NF-κB. Dans un modèle murin de vieillissement cutané induit par UV, une infiltration accrue de macrophages a été confirmée, suivie d’une réduction des cellules sénescentes après traitement par LIPUS. Étant donné les avantages du traitement par ultrasons, tels que sa non-invasivité, sa capacité de pénétration profonde et sa facilité d’application dans les milieux cliniques, cette méthode pourrait être appliquée pour traiter diverses maladies liées à la sénescence ou combinée avec d’autres thérapies biochimiques établies pour améliorer leur efficacité. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/ultrasound-as-a-basis-for-clearing-senescent-cells/

Exosomes et NF-κB : Une approche prometteuse pour traiter la neuroinflammation liée à l’âge

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Le NF-κB est un facteur de transcription crucial dans la signalisation inflammatoire, jouant un rôle central dans la régulation des réponses inflammatoires. Bien que la suppression de l’inflammation chronique soit un objectif de recherche important, il existe des défis considérables à surmonter. En effet, les voies de signalisation utilisées lors des réponses inflammatoires normales et nécessaires sont identiques à celles impliquées dans l’inflammation chronique, ce qui rend difficile la différenciation entre les deux. Les chercheurs n’ont pas encore trouvé d’approche permettant de cibler uniquement l’inflammation chronique sans affecter les fonctions bénéfiques du système immunitaire. Une solution potentielle serait d’éliminer les dommages liés au vieillissement qui provoquent l’inflammation, bien que cela ne soit pas actuellement le principal axe de recherche. La neuroinflammation, qui est fortement associée à divers troubles neurodégénératifs, est également liée au processus de vieillissement. Actuellement, aucune méthode de traitement efficace contre la neuroinflammation n’a été développée. Dans les cerveaux de souris âgées, une augmentation des cellules immunitaires infiltrantes a été observée, et le NF-κB est identifié comme un facteur de transcription clé associé à l’augmentation des niveaux de chimiokines. Les exosomes, qui sont des vésicules extracellulaires, se révèlent être des agents thérapeutiques prometteurs pour la livraison de médicaments. Dans cette étude, l’efficacité thérapeutique des exosomes chargés d’une forme non dégradable d’IκB (Exo-srIκB), qui inhibe la translocation nucléaire du NF-κB, a été évaluée. L’analyse par séquençage d’ARN unicellulaire a montré que ces exosomes anti-inflammatoires ciblaient principalement les macrophages et les microglies, réduisant ainsi l’expression des gènes liés à l’inflammation. Le traitement avec Exo-srIκB a également diminué les interactions entre macrophages/microglies et cellules T/B dans le cerveau âgé. Les résultats démontrent qu’Exo-srIκB atténue efficacement la neuroinflammation en ciblant principalement les macrophages activés et en modulant partiellement les fonctions des microglies réactives aux interférons liées à l’âge. Ces découvertes mettent en évidence le potentiel d’Exo-srIκB en tant qu’agent thérapeutique pour traiter la neuroinflammation liée à l’âge. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/a-novel-way-to-interfere-in-nf-%ce%bab-signaling-to-reduce-inflammation-in-the-brain/

Impact du vieillissement et du sexe sur l’expression génique des monocytes et l’inflammation liée aux AVC

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Le système immunitaire humain subit des changements significatifs avec l’âge, devenant moins efficace et plus inflammatoire. Ce déclin est complexe et implique de nombreuses populations cellulaires, chacune ayant des comportements et des profils d’expression génique distincts. L’interaction entre ces cellules et d’autres tissus ainsi que des molécules extracellulaires façonne la réponse immunitaire globale. Le vieillissement est lié à une régulation dysfonctionnelle des cellules immunitaires, ce qui contribue à l’apparition de maladies liées à l’âge, telles que les maladies cardiovasculaires, les troubles neurodégénératifs et les syndromes métaboliques. Les monocytes et les macrophages dérivés des monocytes jouent un rôle crucial dans la réponse inflammatoire et influencent le processus de vieillissement, augmentant le risque de maladies inflammatoires. Par exemple, les macrophages dérivés des monocytes sont impliqués dans les accidents vasculaires cérébraux ischémiques, où ils peuvent à la fois aggraver la situation et favoriser la récupération post-AVC. De plus, le sexe biologique des individus influence l’incidence et les résultats des AVC ischémiques, soulignant les différences biologiques entre les hommes et les femmes.

Dans une étude récente, nous avons examiné si l’expression génique des sous-types de monocytes (classiques, intermédiaires et non classiques) dans le sang périphérique humain est influencée par l’âge et le sexe, en se concentrant sur les gènes liés à l’inflammation et à la régénération des tissus après un AVC. L’analyse par cytométrie en flux de 44 échantillons sanguins de volontaires en bonne santé (hommes et femmes âgés de 28 à 98 ans) a révélé que, contrairement à d’autres cellules immunitaires, la proportion de cellules tueuses naturelles (NK) augmentait chez les femmes, tandis que la proportion de cellules B diminuait dans les deux sexes avec l’âge.

En analysant l’expression génique par qPCR, plusieurs gènes ont montré une corrélation différente avec l’âge et le sexe au sein des sous-types de monocytes. Notamment, les gènes ANXA1 et CD36 ont montré une augmentation constante avec l’âge dans tous les types de monocytes, en particulier dans les sous-types intermédiaires et non classiques. D’autres gènes, tels que IL-1β, S100A8, TNFα, CD64, CD33, TGFβ1, TLR8 et CD91, ont été modifiés différemment dans les sous-types de monocytes avec l’âge. La plupart des changements géniques liés à l’âge étaient exprimés de manière différentielle dans les monocytes féminins. Nos données mettent en lumière l’interaction complexe entre l’âge et le sexe dans l’expression des gènes liés à l’inflammation et à la régénération au sein des sous-types de monocytes distincts. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/an-assessment-of-inflammatory-regulators-in-monocytes-demonstrates-the-complexity-of-immune-aging/

Nouvelle Approche Thérapeutique pour l’Athérosclérose : Cyclarity Therapeutics et l’Élimination du Cholestérol Toxique

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Un quart de l’humanité meurt d’accidents cardiovasculaires tels que les infarctus du myocarde et les AVC, causés par la rupture de plaques athérosclérotiques qui bloquent les vaisseaux sanguins. Le vieillissement entraîne tous les individus à développer ces plaques, avec le cholestérol, fabriqué dans le foie et transporté par des lipoprotéines de basse densité (LDL), jouant un rôle clé. L’excès de cholestérol est ingéré par des macrophages qui tentent de le transporter vers le foie pour réutilisation via des lipoprotéines de haute densité (HDL). Cependant, avec l’âge ou l’obésité, ce système complexe peut dysfonctionner, entraînant une accumulation de cholestérol dans les parois des vaisseaux sanguins et la formation de plaques graisseuses. Cela représente une simplification du problème, car d’autres facteurs, comme l’inflammation chronique ou les cholestérols oxydés, aggravent la situation en rendant les macrophages moins efficaces. La plupart des traitements contre l’athérosclérose se concentrent sur la réduction des niveaux de cholestérol LDL, mais ces approches ne permettent que de ralentir la croissance des plaques, sans garantir une régression significative. De nombreuses alternatives ont échoué à prouver leur efficacité, et les études actuelles montrent que la régression des plaques est souvent nulle. Cyclarity Therapeutics, une entreprise issue de la communauté SENS, a développé un médicament novateur, UDP-003, qui utilise des cyclodextrines pour éliminer le 7-kétoc cholesterol, un dérivé toxique du cholestérol qui pourrait être crucial dans la progression de l’athérosclérose. L’entreprise a obtenu l’approbation pour un essai clinique de première ligne, qui vise à évaluer la sécurité et l’efficacité de ce traitement sur des patients atteints de syndrome coronarien aigu. Ce programme représente une avancée potentielle pour traiter l’athérosclérose et pourrait offrir de nouvelles perspectives pour la médecine cardiovasculaire, mais il reste à prouver son efficacité réelle dans des essais cliniques. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/cyclarity-therapeutics-to-start-a-first-human-trial-for-clearance-of-7-ketocholesterol/

Impact de l’isoDGR sur la pathologie pulmonaire liée à l’âge et son traitement par immunothérapie

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Les cellules réagissent à l’état de la matrice extracellulaire dans laquelle elles se trouvent. Les modifications des molécules de la matrice extracellulaire se produisent avec l’âge, et cet aspect du vieillissement est relativement peu étudié et compris. Les chercheurs caractérisent une altération moléculaire spécifique des molécules de la matrice extracellulaire trouvées dans les tissus pulmonaires âgés, démontrant que cela modifie le comportement cellulaire de manière négative par interaction avec la surface cellulaire. De plus, une approche d’immunothérapie visant à éliminer ces molécules problématiques réduit la pathologie liée à l’âge dans un modèle animal de maladie pulmonaire. L’accumulation de biomolécules endommagées dans les tissus corporels est la principale cause du vieillissement et des maladies chroniques liées à l’âge. Traditionnellement, ces dommages, souvent spontanés, étaient considérés comme intraitables. La modification IsoAsp-Gly-Arg (IsoDGR) a été observée dans des protéines structurelles telles que la fibronectine, la laminine et la tenascine C, entraînant une infiltration accrue des leucocytes dans les vaisseaux coronaires. Ces protéines de la matrice extracellulaire sont également des composants essentiels des poumons humains, qui se composent d’une anatomie complexe de protéines fibreuses, de glycoprotéines, de glycosaminoglycanes et de protéoglycanes. Ces protéines pulmonaires à longue durée de vie sont particulièrement sensibles à l’accumulation d’isoDGR, ce qui pourrait déclencher une infiltration de macrophages et l’expression de cytokines pro-inflammatoires. En effet, l’isoDGR mime structurellement le motif de liaison des intégrines Arg-Gly-Asp (RGD) et pourrait donc favoriser le recrutement des leucocytes, induisant un inflammaging pulmonaire. Cependant, il reste à déterminer si ce motif est responsable des maladies pulmonaires liées à l’âge telles que la fibrose et l’emphysème. Les chercheurs ont observé une accumulation dépendante de l’âge du motif isoDGR dans les tissus pulmonaires humains, ainsi qu’une augmentation par huit des protéines endommagées par isoDGR dans les tissus pulmonaires fibrosés par rapport aux tissus sains. Cette augmentation était accompagnée d’une infiltration marquée de macrophages CD68+/CD11b+, ce qui est compatible avec un rôle de l’isoDGR dans la promotion de l’inflammation chronique. Les chercheurs ont donc évalué la fonction de l’isoDGR chez des souris âgées naturellement ou dépourvues de l’enzyme de réparation isoDGR. L’accumulation de protéines isoDGR dans les tissus pulmonaires des souris était fortement corrélée à l’inflammation chronique, à l’œdème pulmonaire et à l’hypoxie. Cette accumulation a également induit une dysfonction mitochondriale et ribosomique, ainsi que des caractéristiques de sénescence cellulaire, contribuant ainsi à des dommages pulmonaires progressifs au fil du temps. Fait important, le traitement avec un anticorps anti-isoDGR a permis de réduire ces caractéristiques moléculaires de la maladie et a considérablement diminué la pathologie pulmonaire in vivo. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/the-lung-extracellular-matrix-shows-increased-isodgr-modifications-with-age/

Cyclarity Therapeutics : Essai clinique révolutionnaire contre l’athérosclérose

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Cyclarity Therapeutics, une société de biotechnologie située au Buck Institute en Californie, a reçu l’approbation réglementaire pour commencer son premier essai clinique sur l’homme. Cet essai se déroulera à CMAX, un établissement de recherche clinique de premier plan en Australie, en collaboration avec l’Université Monash et sous la direction du Dr Stephen Nicholls, un expert renommé en médecine cardiovasculaire. En parallèle, Cyclarity a annoncé la clôture de la première tranche de son tour de financement de série A, dirigé par Ki Tua Fund LP et Starbloom Primrose L, pour un montant d’environ 6,4 millions de dollars. Les fonds seront alloués à l’essai de leur médicament expérimental, le UDP-003, qui utilise des molécules de cyclodextrine conçues rationnellement pour cibler et éliminer le cholestérol oxydé, en particulier le 7-Ketocholestérol (7KC), connu pour son implication dans la formation de plaques athérosclérotiques. En retirant ces composés toxiques, le traitement vise à restaurer la fonctionnalité des macrophages, les cellules immunitaires responsables de l’élimination des débris artériels, facilitant ainsi la régression naturelle de ces plaques nuisibles. La deuxième tranche de financement, qui devrait lever entre 2,6 et 5,6 millions de dollars, sera dédiée à la partie patient de l’essai et devrait être finalisée prochainement. L’athérosclérose, caractérisée par l’accumulation de plaques dans les parois artérielles, est un facteur majeur des maladies cardiovasculaires et des AVC, qui sont les principales causes de mortalité dans le monde, ce qui souligne l’importance d’approches thérapeutiques innovantes. Les traitements traditionnels se sont souvent concentrés sur la gestion des niveaux de lipides, mais il reste essentiel de s’attaquer aux causes sous-jacentes de la formation des plaques. Matthew O’Connor, PDG des affaires scientifiques chez Cyclarity, a exprimé son enthousiasme à l’idée de travailler sur un médicament capable non seulement de traiter, mais aussi de renverser et de réparer l’athérosclérose. Cet essai clinique comprendra une phase 1 avec des doses croissantes et une section innovante impliquant 12 patients atteints du syndrome coronarien aigu (SCA), pour évaluer le profil de sécurité de UDP-003 et recueillir des données préliminaires sur son efficacité thérapeutique. Le Dr Nicholls, qui supervise l’essai, apporte une expérience considérable d’études marquantes précédentes. La stratégie thérapeutique de Cyclarity représente un changement par rapport à la gestion lipidique conventionnelle en s’attaquant directement à l’accumulation pathologique de lipides oxydés dans les parois artérielles. En se concentrant sur la cause profonde de la formation des plaques, la société vise à offrir un traitement modifiant la maladie qui pourrait transformer la gestion de l’athérosclérose et réduire le fardeau mondial des maladies cardiovasculaires. Cet essai pourrait ouvrir la voie à d’autres essais et à l’introduction d’une nouvelle modalité de traitement pour l’athérosclérose. Source : https://longevity.technology/news/cyclarity-therapeutics-receives-approval-for-human-clinical-trial/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=cyclarity-therapeutics-receives-approval-for-human-clinical-trial