Étiquette : immunothérapie

Complexité des Interactions Cellulaires et Évasion Immunitaire dans le Cancer

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Le texte traite de la complexité de la biologie cellulaire et des interactions entre les cellules et leur environnement. Il souligne que la compréhension des mécanismes cellulaires est encore incomplète et que chaque aspect de la biologie cellulaire, lorsqu’il est étudié plus en profondeur, révèle une complexité insoupçonnée. L’auteur plaide pour des approches de lutte contre le vieillissement qui se concentrent sur la réparation des dommages cellulaires connus plutôt que sur l’ajustement du comportement cellulaire. À cet égard, il est plus facile de traiter directement les dommages, comme la rouille sur des tuyaux, que de modéliser théoriquement les processus complexes qui mènent à l’échec structurel. L’exemple donné montre comment les cellules tumorales exploitent les mitochondries pour échapper à la réponse immunitaire. Les cellules cancéreuses peuvent transférer des mitochondries dysfonctionnelles aux lymphocytes T infiltrant les tumeurs (TILs), ce qui affaiblit leur capacité à attaquer les cellules tumorales. Ce transfert de mitochondries empêche normalement les TILs de procéder à la mitophagie, un processus de nettoyage des mitochondries endommagées, en raison de la présence de molécules inhibitrices. Les TILs acquérant des mutations de l’ADN mitochondrial (mtDNA) des cellules cancéreuses présentent des anomalies métaboliques et une sénescence, ce qui compromet leur fonction immunitaire. Ces découvertes suggèrent que la présence de mutations de l’ADN mitochondrial dans les tissus tumoraux est un facteur de pronostic défavorable pour les patients traités par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire dans des cas de mélanome ou de cancer du poumon non à petites cellules. En révélant ce mécanisme d’évasion immunitaire, la recherche pourrait contribuer au développement de nouvelles immunothérapies contre le cancer. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/mitochondrial-transfer-as-a-mechanism-of-tumor-immunosuppression/

Le lien inextricable entre le vieillissement et le cancer

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Le cancer est indéniablement une maladie liée à l’âge, avec le système immunitaire devenant moins apte à prévenir la progression des cellules précancéreuses en cellules cancéreuses. Le fardeau des dommages mutationnels est plus élevé avec l’âge, augmentant ainsi les probabilités d’une combinaison de mutations cancéreuses. Les cellules sénescentes persistantes sécrètent des facteurs pro-croissance et pro-inflammatoires, rendant les tissus plus propices à la croissance des cellules cancéreuses. L’âge n’affecte pas seulement les probabilités de cancer, mais induit également des modifications dans le comportement et la progression des cellules cancéreuses, qui peuvent être tout aussi significatives que les changements observés dans les cellules et fonctions tissulaires normales. Dans cet éditorial d’accès libre, les chercheurs examinent l’intersection entre les mécanismes du vieillissement et la progression du cancer. Les personnes très âgées diffèrent des cohortes plus jeunes, présentant un déclin avancé de la fonction immunitaire et une accumulation de cellules sénescentes qui modifient l’environnement tissulaire. Les immunothérapies, en voie de devenir la forme dominante de traitement du cancer, nécessitent une attention particulière quant à leur interaction avec le cancer et le vieillissement du système immunitaire. Au fur et à mesure que les traitements standard deviennent de plus en plus des immunothérapies, l’intérêt pour les détails de cette interaction va croître. À mesure que les patients vieillissent, plusieurs facteurs évoluent, influençant la progression du cancer et les réponses aux thérapies, y compris les changements dans le système immunitaire, les expositions environnementales, la fragilité, et divers niveaux de résilience physique et psychosociale. L’hématologie, notamment les leucémies et lymphomes, offre des opportunités pour comprendre la résistance thérapeutique. Le déclin du système immunitaire au cours de la vie, avec une réduction des cellules T naïves et une expansion des cellules T mémoires, influence l’efficacité des immunothérapies. Bien que les thérapies par cellules CAR-T aient montré du succès chez les enfants, leur efficacité chez les personnes âgées peut être réduite. Les opportunités immunothérapeutiques incluent des approches pour limiter l’accumulation de cellules sénescentes et épuisées, ainsi que pour adapter les immunothérapies aux changements liés à l’âge. En outre, l’accumulation de comorbidités cliniques et subcliniques avec l’âge peut modifier les réponses aux traitements et influencer la progression de la maladie. Reconnaître et traiter ces comorbidités est essentiel pour élaborer des plans de traitement efficaces et personnalisés. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/the-biology-of-cancer-progression-changes-with-age/

Les cellules sénescentes : Défis et Perspectives dans le Développement de Thérapies Ciblées

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Les cellules sénescentes sont des cellules qui, bien que bénéfiques à court terme pour des processus physiologiques tels que la régénération des tissus, s’accumulent avec l’âge, entraînant des troubles fonctionnels et une inflammation chronique. Ces cellules expriment des marqueurs liés à l’âge, produisent des cytokines pro-inflammatoires et sont associées à des phénotypes tels que le SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype). Bien que des traitements pharmacologiques comme les sénolytiques et les sénomorphiques aient montré des résultats prometteurs, ils manquent de spécificité et peuvent avoir des effets secondaires. Parallèlement, le développement de vaccins ciblant les cellules sénescentes est envisagé, mais il se heurte à des défis majeurs, notamment la difficulté à identifier des antigènes spécifiques aux cellules sénescentes sans nuire aux cellules saines, et la tolérance immunologique aux antigènes associés à la sénescence. La recherche continue dans ce domaine espère surmonter ces obstacles pour améliorer la santé des personnes âgées et réduire les maladies liées à l’âge. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/considering-the-development-of-senolytic-vaccines/

Impact de l’isoDGR sur la pathologie pulmonaire liée à l’âge et son traitement par immunothérapie

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Les cellules réagissent à l’état de la matrice extracellulaire dans laquelle elles se trouvent. Les modifications des molécules de la matrice extracellulaire se produisent avec l’âge, et cet aspect du vieillissement est relativement peu étudié et compris. Les chercheurs caractérisent une altération moléculaire spécifique des molécules de la matrice extracellulaire trouvées dans les tissus pulmonaires âgés, démontrant que cela modifie le comportement cellulaire de manière négative par interaction avec la surface cellulaire. De plus, une approche d’immunothérapie visant à éliminer ces molécules problématiques réduit la pathologie liée à l’âge dans un modèle animal de maladie pulmonaire. L’accumulation de biomolécules endommagées dans les tissus corporels est la principale cause du vieillissement et des maladies chroniques liées à l’âge. Traditionnellement, ces dommages, souvent spontanés, étaient considérés comme intraitables. La modification IsoAsp-Gly-Arg (IsoDGR) a été observée dans des protéines structurelles telles que la fibronectine, la laminine et la tenascine C, entraînant une infiltration accrue des leucocytes dans les vaisseaux coronaires. Ces protéines de la matrice extracellulaire sont également des composants essentiels des poumons humains, qui se composent d’une anatomie complexe de protéines fibreuses, de glycoprotéines, de glycosaminoglycanes et de protéoglycanes. Ces protéines pulmonaires à longue durée de vie sont particulièrement sensibles à l’accumulation d’isoDGR, ce qui pourrait déclencher une infiltration de macrophages et l’expression de cytokines pro-inflammatoires. En effet, l’isoDGR mime structurellement le motif de liaison des intégrines Arg-Gly-Asp (RGD) et pourrait donc favoriser le recrutement des leucocytes, induisant un inflammaging pulmonaire. Cependant, il reste à déterminer si ce motif est responsable des maladies pulmonaires liées à l’âge telles que la fibrose et l’emphysème. Les chercheurs ont observé une accumulation dépendante de l’âge du motif isoDGR dans les tissus pulmonaires humains, ainsi qu’une augmentation par huit des protéines endommagées par isoDGR dans les tissus pulmonaires fibrosés par rapport aux tissus sains. Cette augmentation était accompagnée d’une infiltration marquée de macrophages CD68+/CD11b+, ce qui est compatible avec un rôle de l’isoDGR dans la promotion de l’inflammation chronique. Les chercheurs ont donc évalué la fonction de l’isoDGR chez des souris âgées naturellement ou dépourvues de l’enzyme de réparation isoDGR. L’accumulation de protéines isoDGR dans les tissus pulmonaires des souris était fortement corrélée à l’inflammation chronique, à l’œdème pulmonaire et à l’hypoxie. Cette accumulation a également induit une dysfonction mitochondriale et ribosomique, ainsi que des caractéristiques de sénescence cellulaire, contribuant ainsi à des dommages pulmonaires progressifs au fil du temps. Fait important, le traitement avec un anticorps anti-isoDGR a permis de réduire ces caractéristiques moléculaires de la maladie et a considérablement diminué la pathologie pulmonaire in vivo. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/the-lung-extracellular-matrix-shows-increased-isodgr-modifications-with-age/

Les cellules sénescentes et leur évasion du système immunitaire : Vers de nouvelles thérapies sénolytiques

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Les cellules sénescentes sont générées tout au long de la vie, mais sont rapidement éliminées par le système immunitaire. Ce n’est qu’à un âge avancé que l’efficacité de l’élimination immunitaire faiblit, permettant une accumulation de ces cellules. Les cellules sénescentes persistantes causent des dommages proportionnels à leur nombre, en sécrétant des signaux inflammatoires qui perturbent la structure et la fonction des tissus. De nombreuses approches existent pour l’élimination sélective des cellules sénescentes, et plusieurs entreprises développent des thérapies sénolytiques qui devraient améliorer la santé en fin de vie, en inversant certains aspects du vieillissement en éliminant les cellules sénescentes qui maintiennent activement un état dégradé de la fonction tissulaire. Au lieu d’éliminer ces cellules par des méthodes actuelles qui attaquent les caractéristiques biochimiques des cellules sénescentes pour forcer l’apoptose, il est possible d’aborder les changements liés à l’âge qui ralentissent l’élimination immunitaire. D’un côté, il existe de nombreuses voies de recherche et de développement qui pourraient restaurer certaines fonctions perdues dans le système immunitaire âgé. D’un autre côté, il semble que les cellules sénescentes chez les personnes âgées diffèrent de celles des jeunes de manière à entraver le système immunitaire. Une étude récente a révélé que les cellules sénescentes exprimant le ganglioside GD3 à leur surface peuvent échapper à l’attention des cellules tueuses naturelles du système immunitaire inné. Saboter ce mécanisme pourrait aider à l’élimination immunitaire des cellules sénescentes chez les individus âgés. L’âge avancé est lié à une susceptibilité accrue au développement de maladies entraînant un déclin fonctionnel et une saturation du système de santé. L’accumulation des cellules sénescentes dans les tissus devient alors un facteur clé du vieillissement et des maladies liées à l’âge. En conséquence, de nombreux efforts sont déployés pour trouver des stratégies sénothérapeutiques permettant l’élimination ou la modification des cellules sénescentes afin de prévenir et de traiter simultanément de nombreuses maladies liées à l’âge. Différents composés sénolytiques ciblent la propriété intrinsèque des cellules sénescentes à résister à l’apoptose en raison de la surexpression des protéines de la famille Bcl-2. Malgré les voies immunitaires existantes pour les éliminer, certaines cellules sénescentes peuvent être tolérées dans les tissus pendant des décennies, et la manière dont elles peuvent être tolérées par le système immunitaire reste une question ouverte. Les mécanismes par lesquels ces cellules échappent à la surveillance des lymphocytes T peuvent dépendre de points de contrôle immunitaires tels que PD-L1. Cependant, la manière dont les cellules sénescentes peuvent échapper à l’immunité innée, comme l’élimination par les cellules tueuses naturelles, demeure mystérieuse. L’étude actuelle a découvert que les cellules sénescentes peuvent acquérir un privilège immunitaire lorsqu’elles expriment à leur surface un niveau élevé de ganglioside GD3, leur permettant d’échapper à l’élimination par les cellules tueuses naturelles. Cela concerne un large éventail de types de cellules sénescentes qui régulent à la hausse le gène ST8SIA1, codant pour l’enzyme synthétisant le GD3. En revanche, les cellules sénescentes induites par des oncogènes ne déclenchent pas l’expression de ST8SIA1, permettant leur élimination par les cellules tueuses naturelles. De plus, l’immunothérapie anti-GD3 chez les souris prévient le développement de la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine et atténue différents types de troubles liés à l’âge : fibrose pulmonaire et hépatique, ainsi qu’ostéoporose. Ces résultats révèlent le GD3 comme un point de contrôle immunitaire de la sénescence et comme une cible prometteuse pour une thérapie anti-sénescence. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/senescent-cells-express-gd3-to-evade-immune-clearance-by-natural-killer-cells/

Tau phosphorylé dans les maladies neurodégénératives : avancées thérapeutiques et limites

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Le est une du qui peut être excessivement phosphorylée, formant des solides perturbateurs pour la cellulaire et tissulaire. Différentes approches ciblant spécifiquement le tau phosphorylé sont en pour le de la maladie d’.

Stratégies thérapeutiques ciblant la protéine tau phosphorylée dans les tauopathies

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Le texte discute du rôle de la protéine hyperphosphorylée dans les , notamment les comme la . L’ de tau entraîne la formation de dégénérescences , perturbant la stabilité des microtubules et la plasticité . Plusieurs stratégies de traitement, dont les inhibiteurs de kinases tau, les de phosphatases, l’immunothérapie et des molécules chimeriques telles que les , sont en développement pour cibler le tau phosphorylé. Chacune de ces stratégies présente des avantages et des limites en termes d’efficacité et de .