Le principal défi auquel sont confrontées les thérapies géniques pour le traitement du vieillissement et des maladies liées à l’âge réside dans l’absence de systèmes de livraison efficaces. Actuellement, il n’existe pas de méthode bien établie pour délivrer en toute sécurité et de manière robuste une charge de taille suffisante à la plupart des organes, sans avoir recours à de multiples injections directes, ce qui présente un risque inacceptable lorsqu’il s’agit de populations relativement saines. Lorsqu’une thérapie génique est administrée par injection intraveineuse, la circulation sanguine transporte la majeure partie de la charge vers le foie et les poumons, limitant ainsi la quantité de médicament pouvant être introduite dans d’autres organes. Ce problème est exacerbé par la toxicité des systèmes de livraison à des doses élevées, ce qui restreint encore plus les possibilités d’utilisation des thérapies géniques.
Un autre problème lié à cette situation est le manque d’options pour l’expression sélective d’un transgène selon le type de tissu. Pour y parvenir, il est nécessaire d’introduire un transgène et une structure de promoteur associée dans le génome ou sous forme de plasmide dans le noyau cellulaire, le promoteur pouvant être ajusté pour conditionner l’expression du transgène au type de cellule désiré. Les vecteurs actuellement utilisés incluent les vecteurs viraux et diverses formes de nanoparticules lipidiques (LNP) qui délivrent l’ARN messager (ARNm). Les vecteurs viraux, bien qu’ils permettent une expression ciblée par type cellulaire, présentent des risques de toxicité au niveau du foie et des poumons, ou nécessitent des injections directes pour une délivrance suffisante à un tissu spécifique. Quant aux vecteurs LNP-ARNm, ils ne permettent une délivrance sélective que pour le foie et ne peuvent pas réaliser une expression sélective, car l’ARNm s’exprime dans toutes les cellules auxquelles il est administré.
Des progrès sont en cours pour résoudre ces problèmes. Une des avancées les plus prometteuses serait de développer un vecteur viral ou un LNP capable de délivrer des plasmides d’ADN au lieu d’ARNm, permettant une distribution plus homogène dans tout le corps après injection intraveineuse. Cela éviterait l’accumulation excessive de vecteurs dans les cellules hépatiques ou pulmonaires, tout en garantissant une distribution plus équilibrée. Toutefois, cela nécessiterait une nouvelle technologie pour permettre aux plasmides d’ADN d’entrer de manière sûre et efficace dans le noyau cellulaire, un défi qui reste à relever. Il est à noter que c’est précisément ce que fait un virus adénos-associé (AAV).
Un article récent d’Entos Pharmaceuticals a rapporté des progrès vers un LNP moins toxique que les standards actuels, qui délivre la charge de manière plus uniforme dans le corps. Si un LNP présente une faible toxicité, on peut accepter une livraison excessive au foie, à condition que l’ADN plasmidique ne s’exprime que dans l’organe souhaité. Les travaux mentionnés sont pertinents tant pour la livraison d’ARNm que d’ADN, avec des optimisations spécifiques à faire selon le type de charge à délivrer.
Les véhicules de livraison non viraux comme les nanoparticules lipidiques (LNP) ont été largement utilisés pour les approches thérapeutiques basées sur l’ARN et présentent des avantages en termes de coût, de fabrication et d’immunogénicité par rapport aux vecteurs viraux. L’approbation de traitements systémiques comme le patisiran et le succès récent des vaccins à ARNm contre la COVID-19 ont ouvert la voie à de nombreuses thérapies nucléiques basées sur les LNP. Cependant, les formulations contenant des lipides ionisables sont également associées à des défis de tolérance, tels que l’apoptose cellulaire et la toxicité hépatique après administration systémique.
Pour surmonter les limites des approches virales et non virales, une nouvelle plateforme de véhicule protéolipidique (PLV) a été développée, intégrant une protéine de fusion virale dans une formulation lipidique pour permettre une livraison intracellulaire des charges nucléiques avec une faible immunogénicité et une grande tolérance. Ce système utilise des protéines FAST dérivées d’orthorovirus, qui facilitent la fusion des membranes cellulaires. Les résultats de tests préliminaires ont montré que les liposomes contenant des protéines FAST induisent la fusion liposome-cellule et facilitent la livraison intracellulaire de charges encapsulées. Les PLV FAST ont montré une distribution biodisponible efficace et une bonne tolérance dans des modèles animaux, démontrant ainsi leur potentiel pour des thérapies géniques renouvelables. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/09/towards-better-approaches-to-systemic-delivery-of-gene-therapies/
