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L’impact de l’acide α-cétoglutarique sur la sénescence cellulaire et ses implications thérapeutiques

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Des chercheurs ont découvert comment et pourquoi l’acide α-cétoglutarique (AKG) affecte la sénescence cellulaire et comment une petite molécule pourrait être utile dans ce processus. Publiés dans la revue Cell Reports, ces travaux mettent en lumière le rôle crucial de l’AKG dans plusieurs processus métaboliques fondamentaux, notamment le cycle de Krebs, par lequel les mitochondries génèrent de l’énergie. L’AKG influence également l’épigénétique et la gestion des composés azotés dans le corps. Il est connu comme un supplément qui peut prolonger la durée de vie et réduire la morbidité chez les souris. L’enzyme isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) est responsable de la synthèse de l’AKG, mais ses niveaux diminuent avec l’âge, et des mutations dans le gène pertinent sont liées au cancer. Les chercheurs ont noté que les liens entre IDH1, AKG et la santé cellulaire à long terme n’avaient pas été suffisamment explorés, et ils ont donc décidé d’examiner ses effets potentiels sur la sénescence cellulaire.

Ils ont d’abord examiné comment le cycle de Krebs change avec le vieillissement. Les cellules souches mésenchymateuses (MSCs) plus jeunes produisent plus de métabolites fondamentaux associés à chaque point du cycle de Krebs. En administrant ces métabolites à d’autres MSCs, ils ont trouvé que seul l’AKG avait des effets sur la prolifération cellulaire, qui diminue avec l’âge. Les niveaux d’AKG étaient également considérablement réduits dans les cellules sénescentes. L’AKG a montré des effets bénéfiques sur les MSCs, que ce soit sous sa forme normale ou en tant que dérivé, le DM-AKG, qui a considérablement augmenté la quantité d’AKG présente dans les cellules. L’administration de DM-AKG à des MSCs humains plus âgés a considérablement augmenté leur prolifération et diminué les niveaux du marqueur de dommage à l’ADN γH2AX, ainsi que les marqueurs de sénescence.

Les chercheurs ont également examiné les protéines impliquées et ont trouvé que de nombreuses molécules interagissant avec l’AKG étaient responsables de la fonction des ribosomes, essentiels à la synthèse des protéines. Un effet crucial a été observé sur la protéine ribosomique RPS23, mais cela était une conséquence en aval de l’AKG qui se lie à OGFOD. Les effets bénéfiques de l’AKG sur les MSCs sénescents étaient absents lorsque l’OGFOD n’était pas exprimé. L’AKG a permis une meilleure placement des atomes de fer dans la réaction entre RPS23 et OGFOD, ce qui est essentiel pour éviter la sénescence prématurée.

D’autre part, la surexpression de l’IDH1 a retardé la sénescence, augmentant les marqueurs de prolifération et diminuant ceux de la sénescence. Ces résultats ont été confirmés comme étant dus à l’augmentation de l’AKG, qui a ainsi augmenté les taux de réaction entre RPS23 et OGFOD. L’administration de l’AKG a également montré des bénéfices en matière de traduction protéique, nécessaire à la réplication cellulaire rapide, tout en augmentant la précision de la lecture génétique.

Les chercheurs ont examiné la scutellarine, une petite molécule qui augmente la production d’IDH1, trouvant qu’elle avait des effets bénéfiques similaires sur la prolifération des MSC et la sénescence. Après avoir administré la scutellarine à des souris âgées de 20 mois pendant 80 jours, les souris traitées ont montré de meilleures performances dans des tests cognitifs et des améliorations de la santé physique. Cependant, ces résultats proviennent d’études cellulaires et murines, et des recherches supplémentaires seront nécessaires pour déterminer si ces effets s’appliquent aux humains. Source : https://www.lifespan.io/news/how-part-of-the-krebs-cycle-affects-senescence/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=how-part-of-the-krebs-cycle-affects-senescence

Nouvelle méthode de transfection des cellules souches sénescentes par niosomes

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Des chercheurs ont exploré une méthode novatrice de transfection des cellules souches mésenchymateuses (CSM) sénescentes et ont publié leurs résultats dans le journal Cell : Molecular Therapy Nucleic Acids. La modification génétique chez un individu vivant est plus complexe que dans des cellules en culture, nécessitant des approches différentes. Les vecteurs viraux, bien que couramment utilisés pour la thérapie génique, présentent des risques tels que le cancer et des réactions immunitaires inflammatoires. Les liposomes, composés de molécules de graisse, sont souvent étudiés comme alternatives, mais ils peuvent être toxiques et moins efficaces que les virus. Les niosomes, similaires aux liposomes mais fabriqués avec des polysorbates non toxiques, ont été examinés dans divers contextes, notamment la régénération osseuse et la thérapie rétinienne. Les chercheurs ont testé plusieurs formulations de niosomes pour déterminer leur efficacité à transfecter les CSM sénescentes, une approche qui n’avait jamais été tentée auparavant. Deux populations de CSM dérivées de cordons ombilicaux ont été utilisées, soumises à un traitement avec le Palbociclib pour induire la sénescence. Les niosomes ont été complexés avec de l’ADN rapporteur à différents ratios, utilisant soit du squalène, soit du cholestérol, avec ou sans sucrose. Les résultats ont montré que le sucrose augmentait la taille des particules, mais cette relation n’était pas linéaire. Sucrose a également amélioré la capacité des niosomes à protéger l’ADN, en particulier à des ratios bas. Les formulations à base de squalène ont montré une bonne capacité de transfection chez les cellules non sénescentes, mais étaient moins efficaces pour les cellules sénescentes. En revanche, les formulations à base de cholestérol, surtout en présence de sucrose, ont montré une meilleure efficacité. Les niosomes ont été considérés comme moins toxiques que le lipofectamine, qui a entraîné une mortalité élevée chez les CSM. Les cellules sénescentes et non sénescentes ont absorbé les nioplexes par différents mécanismes d’endocytose. Cette étude s’est concentrée sur la transfection plutôt que sur les applications thérapeutiques, et des recherches futures sont nécessaires pour développer des thérapies géniques appropriées et évaluer leur sécurité dans des organismes vivants. Source : https://www.lifespan.io/news/a-new-method-of-modifying-stem-cells/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=a-new-method-of-modifying-stem-cells

Les thérapies par cellules souches et leur impact potentiel sur le vieillissement

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Les thérapies par cellules souches ont connu une expansion notable au cours des 30 dernières années et sont désormais largement utilisées dans le domaine médical. Récemment, l’utilisation des vésicules extracellulaires en substitution aux cellules souches a émergé, particulièrement dans l’industrie du tourisme médical. Bien que ces traitements aient montré des effets sur le vieillissement et la longévité dans des études animales, il n’existe pas de certitude quant à leurs effets chez l’homme, et les recherches à ce sujet sont limitées par le coût élevé des essais cliniques. Actuellement, il n’existe pas de mesure fiable et acceptée de l’âge biologique pouvant être appliquée aux patients avant et après le traitement, bien que des outils comme les horloges biologiques existent, leurs résultats n’ont pas encore été calibrés par rapport aux résultats réels concernant la longévité. L’hypothèse raisonnable est que la réduction de l’inflammation chronique et l’encouragement du maintien des tissus par ces thérapies pourraient ralentir la progression du vieillissement, mais l’ampleur de ce ralentissement reste inconnue. Un point de vue pessimiste sur la biotechnologie de rajeunissement suggère que l’histoire récente de la médecine par cellules souches pourrait prédire les 30 prochaines années d’efforts pour traiter le vieillissement, où des thérapies utiles se répandront lentement sans mesures concrètes de leur efficacité. Un article en libre accès discute de ces thérapies sous l’angle du traitement du vieillissement, soulignant la sécurité et les effets bénéfiques de la suppression de l’inflammation, mais notant l’absence de données sur la traduction des résultats observés chez les animaux vers l’homme. Les cellules souches mésenchymateuses (CSM), qui sont capables de se différencier en divers types cellulaires et se trouvent dans presque tous les organes, montrent des effets bénéfiques lors de leur administration systémique, notamment pour les maladies liées à l’âge. Des études indiquent que l’administration de CSM ou de vésicules extracellulaires dérivées de CSM pourrait modifier les profils omiques des organes chez les rongeurs âgés pour les rapprocher de ceux des jeunes. L’administration de vésicules apparaît même plus bénéfique que celle des CSM. De plus, une sous-population spécifique des CSM, les cellules Muse, pourrait avoir des effets particulièrement pertinents sur la longévité. Néanmoins, aucune analyse complète de l’impact des CSM et de leurs vésicules sur la longévité et l’âge biologique n’a été réalisée. Ainsi, l’article se concentre sur les effets de l’administration de CSM ou de vésicules sur la durée de vie des animaux normaux ou progeroïdes, en discutant de leurs mécanismes potentiels ainsi que de leur impact sur l’âge biologique et les signatures omiques liées au vieillissement. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/stem-cell-and-extracellular-vesicle-therapies-as-treatments-for-aging/

La production de mitochondries : avancées et défis dans la thérapie clinique

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Les mitochondries sont des organites essentiels, souvent décrites comme les centrales énergétiques de la cellule, car elles produisent l’adénosine triphosphate (ATP), la molécule qui stocke l’énergie chimique nécessaire aux processus biochimiques cellulaires. Cependant, la fonction mitochondriale diminue avec l’âge, en partie à cause des dommages à l’ADN mitochondrial et des changements dans l’expression génique nucléaire qui affectent les protéines nécessaires au bon fonctionnement des mitochondries. Cette défaillance est particulièrement marquante dans les tissus ayant de fortes exigences énergétiques, comme les muscles et le cerveau, et contribue au déclin lié à l’âge. Des études sur des souris ont montré que la transplantation de mitochondries issues de cultures cellulaires peut entraîner des bénéfices durables. Bien que le processus de vieillissement qui réduit la fonction mitochondriale soit progressif, des mitochondries jeunes peuvent améliorer cette fonction pendant une période prolongée. Toutefois, un défi majeur réside dans la production fiable des grandes quantités de mitochondries nécessaires pour une utilisation clinique chez les personnes plus âgées. Plusieurs entreprises, dont Cellvie et Mitrix Bio, travaillent sur cette problématique. Un groupe académique a récemment décrit une approche potentielle, bien que celle-ci soit destinée à une injection locale dans le cartilage. L’objectif de perfusions de mitochondries de remplacement à l’échelle corporelle nécessitera une augmentation de l’échelle de production qui reste à prouver. La transplantation mitochondriale est une thérapie clinique prometteuse, mais son application généralisée est limitée par la disponibilité restreinte de mitochondries saines, avec des doses requises atteignant jusqu’à 10^9 mitochondries par injection et par patient. Cela nécessite des méthodes durables pour produire des mitochondries humaines de haute qualité. Une étude récente a mis en évidence une stratégie de production de mitochondries très efficace en manipulant la mitobiogenèse et en équilibrant les organites dans les cellules souches mésenchymateuses humaines (MSCs). En utilisant un milieu de culture optimisé, les chercheurs ont atteint une augmentation de 854 fois la production de mitochondries par rapport à la culture normale de MSC en 15 jours. Ces mitochondries, non seulement largement produites, ont montré une fonction supérieure tant avant qu’après leur isolement, avec des niveaux de production d’ATP atteignant 5,71 fois ceux des mitochondries normales. Les mécanismes sous-jacents impliquent l’activation de la voie AMPK, favorisant une prolifération accrue et une mitobiogenèse tout en supprimant les activités énergivores. De plus, la fonction in vivo de ces mitochondries a été validée dans un modèle murin d’arthrose, entraînant une régénération significative du cartilage sur une période de 12 semaines. Cette étude a ainsi présenté une nouvelle stratégie pour la fabrication de mitochondries humaines prêtes à l’emploi et a fourni des aperçus sur les mécanismes moléculaires régissant la synthèse des organites. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/an-approach-to-manufacture-large-numbers-of-mitochondria-for-transplantation/

Rôle des macrophages et des cellules souches dans la guérison des plaies

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Les macrophages, éléments clés du système immunitaire inné, présentent différentes polarités, notamment les macrophages M1 et M2. Les macrophages M1 sont pro-inflammatoires et attaquent les pathogènes, tandis que les macrophages M2 ont un rôle anti-inflammatoire et sont essentiels pour l’entretien des tissus. Bien qu’ils ne soient pas strictement indispensables à la guérison des blessures, leur présence dans l’état M2 accélère ce processus. Ce texte met en avant que la dysfonction de la transition des macrophages de l’état M0 non polarisé vers l’état M2 entraîne des désordres dans le microenvironnement immunitaire des plaies et l’inflammation chronique, ce qui entrave la guérison. Réguler cette polarisation est donc une stratégie efficace pour améliorer la guérison des plaies. De plus, il est mentionné que les cellules souches mésenchymateuses (CSM) peuvent jouer un rôle crucial dans ce processus en livrant des facteurs régulateurs via des vésicules extracellulaires paracrines. Des études antérieures ont établi un lien entre les corps apoptotiques et la régression de l’inflammation ainsi que la polarisation des macrophages, bien que les mécanismes spécifiques de régulation restent encore à élucider. Dans cette étude, les chercheurs ont conçu un échafaudage en polycaprolactone (PCL) chargé de corps apoptotiques dérivés de CSM. Ils ont évalué le phénotype des macrophages et l’inflammation des plaies cutanées à la fois in vivo et in vitro, et analysé l’efficacité de cet échafaudage pour promouvoir la guérison des plaies. Les données suggèrent que l’échafaudage en PCL régule l’expression du gène CCL-1 en ciblant la livraison de mmu-miR-21a-5p par des corps apoptotiques CSM en libération soutenue, ce qui incite les macrophages M0 à se polariser en macrophages M2, régulant ainsi l’inflammation et l’angiogenèse, et favorisant la guérison des plaies. Cette étude propose une stratégie thérapeutique prometteuse et une base expérimentale pour traiter diverses maladies associées à des déséquilibres dans les réponses immunitaires pro-inflammatoires et anti-inflammatoires. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/altered-macrophage-behavior-can-accelerate-wound-healing/

Le rôle de GATA4 dans la sénescence des cellules souches mésenchymateuses : Implications pour la médecine régénérative

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Au cours des dernières années, le facteur de transcription GATA4 a été associé à divers problèmes liés à l’âge, notamment le phénomène de cicatrisation dans le tissu cardiaque. Plus généralement, GATA4 est lié à la sénescence cellulaire, un problème majeur du vieillissement. Les cellules sénescentes s’accumulent avec l’âge, perturbant la structure et la fonction des tissus par le biais de signaux pro-inflammatoires. La sénescence dans des populations cellulaires spécifiques, telles que les cellules souches, compromet leur capacité à soutenir et à maintenir les tissus. Dans ce contexte, des chercheurs examinent le rôle de GATA4 dans la sénescence des cellules souches mésenchymateuses (CSM) de manière spécifique. Les CSM sont des cellules progénitrices multipotentes avec un potentiel de différenciation vers diverses lignées cellulaires, ce qui les rend attrayantes pour la médecine régénérative. Un des facteurs majeurs contribuant à la dysfonction des CSM liée à l’âge est la sénescence cellulaire, caractérisée par un arrêt de croissance relativement irréversible et des changements dans les propriétés fonctionnelles. GATA4 est identifié comme un régulateur critique dans la biologie des CSM. Initialement reconnu comme un régulateur clé du développement cardiaque, GATA4 a été lié à plusieurs aspects des processus cellulaires, y compris la prolifération et la différenciation des cellules souches. Les preuves accumulées suggèrent que le signal nucléaire de GATA4 dans le processus de traits liés à la sénescence des CSM pourrait contribuer aux altérations induites par l’âge dans le comportement des CSM. L’expression de GATA4 diminue avec l’âge dans les CSM, ce qui est associé à une augmentation des niveaux d’expression des marqueurs de sénescence et à un potentiel régénératif altéré. Au niveau mécanistique, GATA4 régule l’expression des gènes impliqués dans la régulation du cycle cellulaire, la réparation de l’ADN et la réponse au stress oxydatif, influençant ainsi le phénotype de sénescence dans les CSM. Ces découvertes soulignent la fonction critique de GATA4 dans l’homéostasie des CSM et suggèrent une cible prometteuse pour restaurer la fonction des cellules souches lors du vieillissement et des maladies. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à la modulation de la sénescence des CSM par GATA4 offrirait une opportunité de développer de nouvelles thérapies pour revitaliser les CSM âgées, augmentant ainsi leur fonction régénérative à des fins thérapeutiques en médecine régénérative. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/gata4-in-mesenchymal-stem-cell-senescence/

Nouvelle approche d’utilisation de l’ARNm pour prévenir la sénescence des cellules souches mésenchymateuses

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Une équipe de chercheurs a proposé une nouvelle approche utilisant l’ARNm pour prévenir la sénescence et renforcer les cellules souches mésenchymateuses (CSM) contre le vieillissement avant leur transplantation chez les patients. Ce travail met en lumière les problèmes de translationalité associés aux CSM, notamment leur tendance à devenir sénescents durant le processus de réplication, principalement en raison du stress oxydatif. Les chercheurs soutiennent que ce stress oxydatif est le principal moteur de ce vieillissement rapide, déclenchant des voies de sénescence et entraînant une dysfonction mitochondriale. Bien que des traitements appelés sénolytiques aient montré une certaine efficacité pour réduire la sénescence prématurée des CSM avant leur implantation, ils ne protègent pas ces cellules contre l’environnement microenvironnemental du patient après transplantation. En se concentrant sur la protection des cellules avant la réplication, l’équipe a découvert que la transplantation de mitochondries saines dans des fibroblastes pouvait prévenir la fibrose. Dans cette recherche, ils ont encouragé la croissance mitochondriale en transfectant les CSM avec de l’ARNm pour le facteur de respiration nucléaire 1 (NRF1). Les résultats ont montré que cette approche augmentait la masse mitochondriale des CSM par rapport à un groupe témoin, avec environ 50 % de mitochondries supplémentaires après 24 heures d’exposition à cet ARNm. De plus, la transfection d’ARNm a entraîné une augmentation significative de la production de NRF1, qui a réduit les marqueurs de stress oxydatif et a amélioré l’utilisation de l’énergie cellulaire. Bien que l’ARNm commence à se dégrader après 48 heures et que l’augmentation des mitochondries diminue après 72 heures, cette période initiale est jugée critique pour la réplication et l’implantation. Les chercheurs soulignent également un lien étroit entre la sénescence cellulaire et la dysfonction mitochondriale, suggérant que le bénéfice direct des mitochondries pourrait être utile pour d’autres types de cellules dans le corps. Des études supplémentaires sur des modèles animaux sont nécessaires avant de considérer cette approche pour une utilisation clinique.

Transition vers les Vésicules Extracellulaires dans le Traitement de l’Arthrose : Un Avantage Thérapeutique

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La communauté clinique qui pratique les thérapies par cellules souches de première génération s’oriente progressivement vers la récolte des vésicules extracellulaires issues des cellules en culture, plutôt que vers les transplantations de cellules souches. Dans la plupart des cas, presque toutes les cellules souches transplantées meurent, et les effets de ces thérapies sur les maladies liées à l’âge, principalement la suppression de l’inflammation chronique plutôt que l’amélioration de la régénération des tissus, sont médiés par les signaux produits par ces cellules pendant le court laps de temps où elles survivent chez le receveur. Une grande partie de la signalisation cellulaire se fait à travers des vésicules, et jusqu’à présent, les preuves suggèrent que les thérapies par vésicules produisent des résultats similaires à ceux des thérapies par cellules souches, tout en étant logiquement plus simples à mettre en œuvre.

L’âge est le facteur de risque le plus important pour les maladies dégénératives telles que l’arthrose (OA), car il est associé à l’accumulation de cellules sénescentes dans les tissus articulaires qui contribuent à la pathogénèse de l’arthrose, notamment par la libération de facteurs du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Les cellules souches mésenchymateuses (MSCs) et leurs vésicules extracellulaires dérivées (EVs) sont des traitements prometteurs pour l’arthrose. Cependant, les effets sénoprotecteurs des EVs dérivées des MSCs dans l’arthrose ont été peu étudiés.

Dans cette étude, nous avons utilisé des EVs dérivées des MSCs humaines provenant du tissu adipeux (ASC-EVs) dans deux modèles de sénescence induite par l’inflammaging (IL1β) et par des dommages à l’ADN (etoposide) dans des chondrocytes d’arthrose. Nous avons démontré que l’ajout d’ASC-EVs était efficace pour réduire les paramètres de sénescence, y compris le nombre de cellules positives pour la SA-β-Gal, l’accumulation de foyers de γH2AX dans les noyaux et la sécrétion de facteurs SASP. De plus, les ASC-EVs ont montré une efficacité thérapeutique lorsqu’elles ont été injectées dans un modèle murin d’arthrose. Plusieurs marqueurs de sénescence, d’inflammation et de stress oxydatif ont diminué peu après l’injection, ce qui explique probablement l’efficacité thérapeutique. En conclusion, les ASC-EVs exercent une fonction sénoprotectrice à la fois in vitro dans deux modèles de sénescence induite chez les chondrocytes d’arthrose et in vivo dans un modèle murin d’arthrose induite par la collagénase.