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Une méthode révolutionnaire pour tracer les lignées des cellules sanguines et ses implications sur le vieillissement

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Les scientifiques ont développé une méthode innovante et efficace pour tracer la lignée des cellules sanguines, ce qui pourrait améliorer notre compréhension de l’hématopoïèse clonale et de son impact sur le vieillissement. Le corps humain possède une réserve limitée de cellules souches hématopoïétiques (CSH) qui produisent quotidiennement entre 100 et 200 milliards de cellules sanguines matures. L’analyse des cellules descendantes par rapport à leurs cellules souches ancestrales est cruciale pour comprendre le vieillissement et certaines maladies. Avec l’âge, certaines CSH acquièrent des caractéristiques, par mutations ou autres mécanismes, qui leur confèrent un avantage reproductif, entraînant une multiplication rapide de leur descendance et une prise de contrôle progressive du système sanguin. Ce phénomène, connu sous le nom d’hématopoïèse clonale, contribue à l’inflammation chronique liée à l’âge, ou inflammaging, et est associé à des maladies comme le cancer et les maladies cardiovasculaires. L’étude souligne que la compétition entre les cellules souches sanguines est dynamique : chez les jeunes, cette compétition engendre un écosystème diversifié, tandis qu’avec l’âge, certaines cellules dominent, réduisant la diversité et la résilience du système sanguin. Les méthodes actuelles de traçage des lignées, souvent limitées et nécessitant des manipulations génétiques, ne peuvent pas être utilisées chez l’humain. Les chercheurs proposent d’utiliser des changements épigénétiques, tels que les motifs de méthylation somatique, comme marqueurs pour effectuer une analyse à haut débit des cellules individuelles dans de grandes populations cellulaires. La méthylation de l’ADN, qui consiste à ajouter un groupe méthyle à un nucléotide, crée un paysage épigénétique unique hérité par les descendants cellulaires. Les chercheurs ont développé EPI-Clone, une méthode d’analyse de méthylation à haut débit, capable de reconstruire les structures clonales à partir de simples échantillons de cellules. Après validation de cet outil, ils ont observé que chez les souris jeunes, la structure clonale était diversifiée, tandis que chez les souris âgées, un nombre réduit de clones dominait. Cette étude montre que l’hématopoïèse clonale chez les humains suit un modèle similaire, avec une transition de la diversité à la domination des clones à partir de 50 ans. EPI-Clone a également permis d’identifier des expansions clonales sans mutations connues, suggérant que le processus d’expansion clonale lié à l’âge est plus complexe qu’une simple accumulation de mutations. Cette recherche pourrait contribuer au développement de traitements de médecine de précision contre le vieillissement, permettant de mieux comprendre et traiter les effets de l’âge sur le système sanguin. Source : https://www.lifespan.io/news/dna-methylation-patterns-trace-blood-aging-dynamics/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=dna-methylation-patterns-trace-blood-aging-dynamics

Restauration des cellules souches hématopoïétiques : Une approche novatrice pour la médecine régénérative

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Les populations cellulaires hématopoïétiques dans la moelle osseuse se détériorent avec l’âge, ce qui affecte négativement la production de cellules immunitaires et de globules rouges. Étant donné l’importance de la dysfonction du système immunitaire dans le vieillissement, il est considéré essentiel de restaurer les populations hématopoïétiques à une compétence juvénile. Plusieurs axes de recherche se concentrent sur cet objectif, dont l’un est le remplacement, c’est-à-dire la livraison d’une population fonctionnelle de cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse, avec le soutien nécessaire pour que ces cellules survivent et s’engagent. Cela nécessite la capacité de générer de manière fiable et rentable des cellules souches hématopoïétiques à partir de cellules souches pluripotentes induites à partir d’un échantillon de tissu fourni par le receveur. La plupart des autres capacités nécessaires pour établir cette forme de thérapie existent, mais la fabrication de cellules souches hématopoïétiques reste un défi. Les chercheurs proposent ici une approche spécifique.

Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) possèdent la capacité de reconstituer à long terme toutes les lignées sanguines et de générer tous les types de cellules sanguines. Ainsi, la génération in vitro de CSH reste un objectif central en médecine régénérative. Malgré de nombreux efforts et des avancées récentes dans le domaine, il n’existe toujours pas de protocole robuste, reproductible et efficace pour générer des CSH authentiques in vitro. Cela suggère que certains éléments régulateurs n’ont pas encore été découverts.

Les chercheurs présentent ici une approche novatrice et impartiale pour identifier les composants endogènes permettant de spécifier les CSH à partir de cellules souches pluripotentes. Ils ont effectué un criblage d’activateurs CRISPR à l’échelle du génome lors de la différenciation mésodermique à partir de cellules souches embryonnaires murines (CSEM). Après différenciation in vitro, les précurseurs KDR+ mésodermiques ont été transplantés dans des souris NSG immunodéficientes primaires et secondaires. Cette approche a permis d’identifier sept gènes (Spata2, Aass, Dctd, Eif4enif1, Guca1a, Eya2, Net1) qui, lorsqu’ils sont activés durant la spécification mésodermique, induisent la génération de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (CSPH). Ces cellules sont capables d’engagements en série et de production multilinéaire (érythroïde, myéloïde, lymphoïde T et B) in vivo. Le séquençage d’ARN à cellule unique a révélé que l’activation de ces sept gènes biaise les corps embryonnaires vers un développement intraembryonnaire, plutôt que vers un développement extraembryonnaire, augmentant le nombre de progéniteurs mésodermiques capables de générer des CSH. Nos résultats soulignent l’importance de la différenciation lors de la spécification de la première couche germinale pour générer des cellules souches sanguines définitives. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/a-recipe-to-produce-hematopoietic-stem-cells-from-embryonic-stem-cells/

Impact du Vieillissement sur les Cellules Souches Hématopoïétiques et la Fonction Immunitaire

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Les cellules souches hématopoïétiques (HSC) présentes dans la moelle osseuse jouent un rôle crucial dans la génération des globules rouges et des cellules immunitaires. Ces cellules immunitaires se divisent en deux grandes lignées : les lignées myéloïdes, qui sont associées au système immunitaire inné, et les lignées lymphoïdes, qui relèvent du système immunitaire adaptatif. Avec l’âge, il a été observé que la production de cellules myéloïdes devient plus favorisée par rapport à celle des cellules lymphoïdes, ce qui contribue à la dysfonction du système immunitaire des personnes âgées. Cette étude met en évidence un changement dans la signature des cellules hématopoïétiques lié à l’âge, favorisant la production de cellules myéloïdes. Cela pourrait représenter une première étape vers le ciblage de ces cellules hématopoïétiques dysfonctionnelles afin de restaurer une génération plus équilibrée des cellules immunitaires et d’améliorer ainsi la fonction immunitaire chez les individus âgés. Les HSC subissent des altérations phénotypiques et fonctionnelles significatives liées à l’âge. Bien que des technologies monocellulaires aient permis de mettre en lumière des changements de composition en lien avec le vieillissement, l’identification prospective des sous-ensembles de HSC associés à l’âge reste un défi. Cette étude a utilisé des souris porteuses du gène rapporteur Clusterin-GFP pour démontrer que l’expression de Clusterin marque fidèlement les HSC biaisées vers les lignées myéloïdes/plaquettes tout au long de la vie. L’expression de Clu-GFP permet de séparer un nouveau sous-ensemble de HSC associé à l’âge, qui chevauche mais se distingue de ceux identifiés précédemment par des anticorps ou des systèmes de rapporteurs des gènes signatures des HSC vieillissantes. Les HSC positives pour Clu (Clu+) émergent comme une minorité chez le fœtus mais augmentent progressivement avec l’âge. Ces cellules présentent une propension accrue à la différenciation myéloïde/plaquettes et favorisent l’auto-renouvellement par rapport à la différenciation en progéniteurs. En revanche, les HSC négatives pour Clu (Clu-) montrent une différenciation équilibrée entre lignées, prédominante dans le réservoir de HSC durant le développement mais devenant moins représentée avec l’âge. Les deux sous-ensembles conservent des capacités d’auto-renouvellement à long terme même chez les souris âgées, mais contribuent différemment à l’hématopoïèse. L’expansion prédominante des HSC Clu+ entraîne principalement les changements liés à l’âge observés dans le réservoir de HSC. En revanche, les HSC Clu- conservent des fonctionnalités juvéniles et des caractéristiques moléculaires jusqu’à un âge avancé. Par conséquent, les changements progressifs dans l’équilibre entre les sous-ensembles de HSC Clu+ et Clu- expliquent le vieillissement des HSC. Nos résultats établissent Clu comme un nouveau marqueur permettant d’identifier les changements liés à l’âge dans les HSC et offrent une nouvelle approche qui permet de suivre tout au long de la vie le processus de vieillissement des HSC. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/clusterin-expression-is-a-signature-of-age-related-hematopoietic-stem-cell-dysfunction/

Impact du vieillissement sur l’expression des sélénoprotéines et la fonction des cellules souches hématopoïétiques

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Les chercheurs ont fourni des preuves préliminaires indiquant que l’expression des sélénoprotéines, un réseau de molécules antioxydantes naturelles, décline avec l’âge, ce qui contribuerait au vieillissement des cellules souches hématopoïétiques (HSC), responsables de la génération des globules rouges et des cellules immunitaires. Ils ont observé que l’expression des sélénoprotéines était altérée, ce qui a conduit à des fonctions cellulaires dégradées, bien que cette observation ne soit pas aussi convaincante que la restauration de l’expression perdue pour constater une amélioration de la fonction. Il existe plusieurs moyens de perturber la fonction cellulaire, ce qui peut produire des résultats similaires à ceux du vieillissement, même si la nature de cette perturbation n’est pas nécessairement pertinente pour le vieillissement normal. L’étape suivante de cette recherche consiste à trouver un moyen de restaurer l’expression des sélénoprotéines chez des souris âgées et d’observer une amélioration de l’hématopoïèse. Les cellules humaines possèdent 25 sélénoprotéines différentes. Ces enzymes antioxydantes aident à convertir des espèces réactives de l’oxygène (ROS) dangereuses, telles que les peroxydes lipidiques, en une forme plus sûre. L’accumulation de peroxydes lipidiques peut affecter les cellules critiques appelées cellules souches hématopoïétiques, un phénomène observé dans les maladies liées à l’âge. Les chercheurs ont noté que les HSC âgées affichent fréquemment une synthèse altérée des sélénoprotéines, mais il n’était pas clair comment cela pouvait contribuer au vieillissement cellulaire et s’il était possible de le renverser. Ils ont émis l’hypothèse que les sélénoprotéines constituent une partie essentielle du système antioxydant qui lutte contre les changements liés à l’âge dans les HSC. Pour étudier cela, l’équipe a utilisé un modèle murin avec un gène tRNAsec inactivé, ce qui a perturbé la production de sélénoprotéines. Ils ont ensuite examiné comment cela affectait différents types de cellules, découvrant que l’inactivation avait un impact négatif sur les HSC et les cellules immunitaires de lignée B, mais peu d’effets sur les cellules myéloïdes. Ces observations, ainsi que l’augmentation des niveaux d’expression des gènes liés au vieillissement dans ces types cellulaires, étaient cohérentes avec ce qui est souvent observé dans les maladies liées à l’âge. Des investigations supplémentaires ont indiqué que ces effets étaient déclenchés par la peroxydation lipidique. De plus, des expériences menées avec des cellules du modèle murin ont révélé que la perturbation de la synthèse des sélénoprotéines pouvait favoriser la transition des progéniteurs B vers la famille des cellules myéloïdes. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/selenoprotein-antioxidants-decline-with-age-in-hematopoietic-stem-cells/

L’impact des cellules souches hématopoïétiques vieillissantes sur la production sanguine

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Une équipe de scientifiques a découvert que certaines cellules souches hématopoïétiques (CSH) perdent leur capacité à se différencier en cellules somatiques utiles et que l’élimination de ces CSH défectueuses est bénéfique. La production de cellules sanguines, tant blanches que rouges, diminue avec l’âge, les CSH étant sujettes à des mutations génétiques et à un vieillissement épigénétique. Les expériences montrent que les CSH jeunes sont plus performantes que les anciennes, repopulant davantage la moelle osseuse et produisant une plus grande variété de cellules sanguines. En analysant l’expression génique, les chercheurs ont constaté que les CSH âgées présentaient des caractéristiques distinctes, avec un groupe de cellules quiescentes (groupe q3) qui conservaient des capacités similaires à celles des jeunes CSH. Ils ont identifié le marqueur de surface CD150, qui augmente avec l’âge, pour différencier les populations de cellules âgées. Les cellules à faible CD150 étaient capables de créer des cellules sanguines fonctionnelles, tandis que celles à fort CD150 ne pouvaient pas. Les souris ayant reçu des cellules à faible CD150 ont montré de meilleures performances en matière de production de cellules sanguines et ont vécu plus longtemps. Bien que les chercheurs n’aient pas testé directement l’élimination des cellules à fort CD150 chez des souris âgées non irradiées, leurs résultats suggèrent que cette approche pourrait être prometteuse pour de futurs traitements. Source : https://www.lifespan.io/news/some-stem-cells-remain-youthful-with-age/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=some-stem-cells-remain-youthful-with-age

Régulation de l’inflammation chronique et vieillissement hématopoïétique : le rôle de NFκB

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L’état de la signalisation inflammatoire chronique lors du vieillissement est complexe, impliquant de nombreuses voies de signalisation pour réguler le système immunitaire et diverses provocations pour stimuler ces voies. Les cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse sont responsables de la génération des cellules immunitaires et des globules rouges, et leur fonction change et décline avec l’âge de manière tout aussi complexe, influencée par de nombreux facteurs. Une étude récente se concentre sur NFκB, un régulateur inflammatoire, pour explorer son rôle dans le vieillissement hématopoïétique, qui est caractérisé par l’inflammation chronique associée à un biais myéloïde, une accumulation de cellules souches hématopoïétiques (HSC) et une dégradation fonctionnelle des HSC. Bien que l’augmentation de l’activité de NFκB ne soit pas suffisante pour expliquer l’accumulation des HSC, une activité NFκB autonome dans les HSC altère leur fonctionnalité, entraînant une réduction de la reconstitution de la moelle osseuse. En revanche, le biais myéloïde est induit par un milieu médullaire pro-inflammatoire. L’utilisation d’un cadre de séquençage d’ARN à cellule unique a permis de comparer les ensembles de données des HSC âgés chez des souris et des humains, montrant une association entre l’activité intrinsèque de NFκB et la quiescence des HSC, mais pas avec le biais myéloïde. Ces résultats mettent en évidence des mécanismes régulateurs distincts sous-jacents aux trois caractéristiques du vieillissement hématopoïétique, suggérant qu’ils peuvent être ciblés de manière thérapeutique de façon spécifique et indépendante. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/distinct-effects-of-chronic-inflammation-on-different-aspects-of-hematopoietic-aging/

Impact du stress oxydatif et du traitement DDO1002 sur les cellules souches hématopoïétiques dans le vieillissement

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Le stress oxydatif et l’inflammation sont des phénomènes interconnectés qui jouent un rôle clé dans le processus de vieillissement. Les cellules produisent naturellement des molécules oxydantes, notamment par le biais des activités mitochondriales, et ont développé divers mécanismes antioxydants pour se défendre. Une activation accrue de ces mécanismes peut réduire l’inflammation chronique liée à l’âge, améliorer la fonction tissulaire et même prolonger modestement la durée de vie, comme l’ont montré des études sur des espèces à durée de vie courte. Cet article se concentre sur le NRF2, un régulateur des activités antioxydantes dans les cellules. Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) possèdent une remarquable capacité d’auto-renouvellement et de différenciation en une variété de cellules sanguines et immunitaires, essentielles aux fonctions physiologiques. Le stress oxydatif, caractérisé par une augmentation des espèces réactives de l’oxygène (ROS), entraîne des dommages cellulaires, y compris des lésions de l’ADN, une dysrégulation du cycle cellulaire et une sénescence cellulaire prématurée, affectant finalement la fonction des CSH. DDO1002, un puissant inhibiteur de la voie NRF2-KEAP1, module l’expression des gènes antioxydants, mais l’impact de ce composé sur le déclin hématopoïétique post-irradiation totale du corps (TBI) et dans le cadre du vieillissement doit encore être précisé. L’étude a mis en évidence le rôle de DDO1002 dans la modulation de l’activité NRF2, qui active à son tour la cascade de signalisation de l’élément de réponse antioxydante (ARE). Cette activation peut réduire les niveaux intracellulaires de ROS, atténuant ainsi la sénescence cellulaire. De plus, DDO1002 a démontré son efficacité à atténuer les dommages à l’ADN et à prévenir l’apoptose des CSH, soulignant son potentiel pour réduire les blessures hématopoïétiques causées par TBI. Les essais de transplantation compétitifs ont révélé que l’administration de DDO1002 peut améliorer la reconstitution et la capacité d’auto-renouvellement des CSH chez les souris âgées. L’analyse de séquençage à cellule unique a montré que le traitement par DDO1002 atténuait les voies de signalisation inflammatoire intracellulaire et les voies des ROS dans les CSH âgées, suggérant son potentiel à restaurer la viabilité de ces cellules. En conséquence, DDO1002 active efficacement la voie NRF2-ARE, retardant la sénescence cellulaire et améliorant l’hématopoïèse altérée, démontrant ainsi son potentiel en tant qu’agent thérapeutique pour les troubles hématopoïétiques liés à l’âge. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/targeting-nrf2-regulation-of-antioxidant-activities-to-treat-aspects-of-aging/