Integrated Biosciences a récemment publié un article dans la revue Cell, démontrant l’application d’une plateforme de dépistage optogénétique qui permet un contrôle précis des voies biologiques complexes. Cette avancée représente une nouvelle stratégie pour explorer les réponses au stress liées aux maladies, en se concentrant sur la réponse au stress intégrée (ISR) dans les cellules humaines, une voie liée à l’infection virale, à la neurodégénérescence et au vieillissement cellulaire. Contrairement aux outils de découverte de médicaments traditionnels qui utilisent souvent des stress chimiques ou des knockouts génétiques, ce système optogénétique permet un contrôle temporel de l’ordre de la milliseconde et un contrôle spatial au niveau du micron grâce à la lumière. Cela permet aux chercheurs d’activer et de désactiver le stress cellulaire avec une grande précision et d’observer l’interaction des molécules candidates avec ce stress, tout en évitant les effets hors cible fréquents dans les dépistages phénotypiques.
L’ISR a suscité l’intérêt pour son rôle dans l’homéostasie cellulaire, mais les tentatives antérieures de développer des modulateurs de l’ISR ont échoué en raison de la cytotoxicité ou d’une mauvaise pharmacocinétique. L’approche de l’équipe contourne ces problèmes en permettant une activation spécifique de la voie et des lectures interprétables et sur voie. L’équipe a screening plus de 370 000 petites molécules et a identifié plusieurs composés qui augmentent l’ISR et qui présentent une activité antivirale à large spectre et une cytotoxicité sélective dans les cellules stressées, mais pas dans les cellules saines.
Les implications pour la longévité sont prometteuses, car l’adaptation au stress est un élément clé de la biologie du vieillissement. La capacité d’une cellule à gérer les dommages et à maintenir la protéostase tend à se dégrader avant même que les télomères ne s’usent. Cette approche n’atténue pas l’ISR comme les efforts précédents ; elle la règle, amplifiant le signal terminal uniquement dans les cellules déjà en détresse. Une telle sélectivité suggère la possibilité de thérapies chroniques à faibles doses qui éliminent les cellules dysfonctionnelles sans dommages collatéraux systémiques.
Concernant le mécanisme d’action, les composés agissent en régulant à la hausse ATF4, un facteur de transcription clé dans l’ISR, et en sensibilisant les cellules à l’apoptose uniquement en présence de stress. Un composé, l’IBX-200, a montré une réduction significative de la pathologie et des titres viraux dans un modèle murin d’infection par le virus de l’herpès oculaire. Les données transcriptomiques cellulaires ont révélé une augmentation de l’expression des gènes liés à l’ISR, mais uniquement dans des conditions inductrices de stress. Les auteurs soutiennent que leurs « potentiateurs de l’ISR » évitent les problèmes des composés précédents, offrant une meilleure capacité d’action, sélection et profils de toxicité favorables in vitro.
Bien que la démonstration initiale se soit concentrée sur des applications antivirales, il est clair que cibler les réponses au stress cellulaire pourrait offrir une méthode pour éliminer les cellules dysfonctionnelles avant qu’elles ne deviennent pathologiques. Cela ouvre la voie à des stratégies d’intervention sur les maladies chroniques qui agissent en amont des symptômes et de la pathologie, particulièrement dans les conditions où le stress cellulaire cumulatif est le principal moteur. À l’avenir, la modularité de la plateforme pourrait également être adaptée à d’autres voies complexes, comme le mTOR ou l’autophagie, ce qui représente un développement significatif pour la science de la longévité et la découverte de médicaments assistée par IA. En fin de compte, le vieillissement n’est pas une seule maladie, mais de nombreux échecs réglementaires cumulés. Peut-être que l’ajustement de la réponse plutôt que des dommages s’avérera être l’approche la plus efficace. Source : https://longevity.technology/news/precision-optogenetics-may-offer-fresh-angle-on-aging-biology/