Étiquette : barrière hémato-encéphalique

Une équipe de chercheurs de l’Université de Californie, Irvine, a développé une méthode innovante pour administrer des protéines thérapeutiques au cerveau en utilisant des microglies humaines modifiées, dérivées de cellules souches pluripotentes induites (iPSCs). Ces cellules modifiées servent de systèmes de livraison de médicaments vivants, capables de détecter l’accumulation de plaques amyloïdes, un signe distinctif de la maladie d’Alzheimer, et de répondre en produisant une enzyme dégradant l’amyloïde, la néprilysine, à proximité de la pathologie. L’un des défis majeurs dans le traitement des maladies neurodégénératives est la barrière hémato-encéphalique (BHE), qui limite l’efficacité de l’administration systémique des médicaments. L’approche développée par le groupe de l’UC Irvine contourne cette barrière en transplantant des microglies déjà présentes dans le système nerveux central (SNC), qui peuvent réagir de manière dynamique aux états pathologiques. Les microglies modifiées utilisent le promoteur CD9, un interrupteur génétique réactif à la pathologie, pour activer l’expression de la néprilysine uniquement à proximité des plaques amyloïdes. Cette étude, publiée dans la revue Cell Stem Cell, démontre le potentiel des microglies humaines modifiées comme une plateforme dynamique de livraison de médicaments à l’échelle du cerveau. En associant des microglies dérivées d’iPSC modifiées par CRISPR avec des promoteurs réactifs à la pathologie, l’équipe a développé un système capable de détecter les plaques amyloïdes et de répondre par une livraison ciblée d’enzymes thérapeutiques, une avancée tant recherchée dans la recherche sur l’Alzheimer. Ce qui est particulièrement intéressant, c’est la nature autorégulatrice de la thérapie, avec une sécrétion de néprilysine proportionnelle à la charge de la maladie, et sa capacité à atténuer non seulement la charge de plaques, mais aussi les signes de neuroinflammation et de perte synaptique, des résultats étroitement liés au déclin cognitif. Ce ciblage précis pourrait être crucial pour éviter les effets secondaires systémiques qui ont entravé les approches biologiques précédentes. Cependant, plusieurs obstacles restent à surmonter avant la traduction clinique : la durabilité de l’effet chez l’humain, la différenciation et l’édition à grande échelle des iPSC, et les voies réglementaires pour les thérapies cellulaires vivantes dans le SNC. De plus, bien que la transplantation autologue – utilisant les propres cellules d’un patient – offre une voie vers l’immunocompatibilité, cela limite plutôt la scalabilité. Ce qui est nécessaire ensuite, c’est une exploration minutieuse de la sécurité, des méthodes de livraison alternatives et peut-être une expansion à d’autres maladies du SNC liées à l’âge, comme la maladie de Parkinson ou la sclérose en plaques, des domaines où cette plateforme polyvalente montre des promesses précoces. En tant que preuve de concept, ce travail élargit considérablement les outils pour cibler la neurodégénérescence dans le cerveau vieillissant, avec des implications significatives pour la durée de santé et la longévité. Pour évaluer l’efficacité, les chercheurs ont utilisé un modèle murin de la maladie d’Alzheimer génétiquement modifié pour permettre l’engraftement de microglies humaines dans tout le cerveau. Ces souris ont montré une expression de néprilysine réactive à la pathologie spécifiquement aux sites des plaques amyloïdes, entraînant des réductions significatives des formes solubles et insolubles de l’amyloïde-bêta, y compris les oligomères neurotoxiques les plus étroitement associés à la dysfonction synaptique. Il est important de noter que le bénéfice thérapeutique ne se limitait pas à la proximité des cellules transplantées. « Remarquablement, nous avons découvert que le placement des microglies dans des zones cérébrales spécifiques pouvait réduire les niveaux d’amyloïde toxique et d’autres neuropathologies associées à la maladie d’Alzheimer dans tout le cerveau », a déclaré Jean Paul Chadarevian, chercheur postdoctoral au laboratoire de Blurton-Jones et premier auteur de l’étude. « Et parce que la protéine thérapeutique n’était produite qu’en réponse aux plaques amyloïdes, cette approche était très ciblée mais largement efficace. » De plus, des analyses ont révélé des effets bénéfiques s’étendant à de multiples pathologies secondaires. Des protéines synaptiques telles que la synaptophysine et le PSD-95 ont été préservées, les marqueurs de neuroinflammation tels que le GFAP et les cytokines pro-inflammatoires ont été réduits, et la chaîne légère de neurofilaments plasmatique – un biomarqueur circulant de dommage neuronal – a diminué de manière significative chez les animaux traités. La conception de l’étude va au-delà de la maladie d’Alzheimer ; les chercheurs ont également testé les microglies modifiées dans des modèles murins de métastases cérébrales et de démyélinisation. Dans ces contextes, les microglies ont adopté des états transcriptionnels distincts en réponse à la pathologie spécifique de la maladie, suggérant que la même plateforme de livraison pourrait être adaptée pour traiter d’autres maladies du SNC. Les cellules modifiées ont montré des preuves de réponse à des signaux associés aux tumeurs ou spécifiques à la démyélinisation, les positionnant comme des véhicules polyvalents pour une livraison précise dans divers environnements neuropathologiques. Comme l’a expliqué Mathew Blurton-Jones, professeur de neurobiologie et de comportement à l’UC Irvine et co-auteur de l’étude : « Livrer des biologiques au cerveau a longtemps été un défi majeur en raison de la barrière hémato-encéphalique. Nous avons développé un système de livraison vivant et programmable qui contourne ce problème en résidant dans le cerveau lui-même et en ne répondant que lorsque et où il est nécessaire. » Dans cette approche, l’ingénierie CRISPR a été utilisée pour intégrer des gènes thérapeutiques en aval de promoteurs natifs, garantissant que des protéines telles que la néprilysine ne soient exprimées que sous les signaux moléculaires de la maladie. Contrairement aux vecteurs viraux ou aux perfusions biologiques continues, qui peuvent provoquer des réponses immunitaires ou des effets hors cible, le système microglial offre le potentiel d’un contrôle spatial et temporel du traitement au sein du SNC. « Ce travail ouvre la voie à une toute nouvelle classe de thérapies cérébrales », a déclaré Robert Spitale, professeur de sciences pharmaceutiques à l’UC Irvine et co-auteur de l’étude. « Au lieu d’utiliser des médicaments synthétiques ou des vecteurs viraux, nous faisons appel aux cellules immunitaires du cerveau comme véhicules de livraison de précision. » Bien que les résultats représentent une avancée significative dans le domaine du traitement des maladies neurodégénératives, leur traduction en utilisation clinique nécessitera encore des travaux supplémentaires. Les complexités immunologiques et logistiques de la thérapie cellulaire autologue, la variabilité potentielle des iPSC dérivées des patients et la sécurité à long terme des cellules modifiées par génome dans le cerveau sont toutes des questions critiques. Néanmoins, la démonstration que les microglies humaines peuvent être exploitées in vivo pour livrer des charges thérapeutiques de manière sélective et durable marque une avancée importante dans le développement de stratégies régénératives pour prolonger la durée de vie en bonne santé du SNC. Les efforts futurs exploreront probablement des applications élargies à d’autres conditions neurodégénératives, des améliorations des méthodes de livraison et la possibilité d’interventions multiplexées. À mesure que le domaine passe de la preuve de concept à l’application pratique, les microglies modifiées pourraient jouer un rôle croissant dans la définition de la prochaine génération de thérapies axées sur la longévité. Source : https://longevity.technology/news/engineered-microglia-offer-precision-delivery-for-brain-therapies/