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L’impact des agrégations protéiques sur les maladies neurodégénératives et la quête pour une meilleure autophagie

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Ce texte explore le phénomène de l’agrégation des protéines dans le cerveau et son lien avec les maladies neurodégénératives liées à l’âge, telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson. Les protéines, lorsqu’elles se repliquent mal ou sont modifiées chimiquement, peuvent former des agrégats qui perturbent la biochimie cellulaire. Bien que de nombreuses protéines puissent former des agrégats transitoires, un nombre limité d’entre elles est capable de créer des agrégats persistants, ce qui peut contribuer à diverses conditions de santé à mesure que l’on vieillit. Des exemples notables incluent l’amyloïde-β, la protéine tau et l’α-synucléine, qui sont impliqués dans des maladies neurodégénératives. En dehors du cerveau, des agrégats de transthyretine sont associés à l’insuffisance cardiaque, tandis que d’autres types d’amyloïdes, comme celui de medin, pourraient influencer le vieillissement de manière plus subtile. La biologie humaine a des mécanismes pour éliminer ces agrégats, notamment par un processus de dégradation des protéines appelé aggrephagie, qui fait partie d’un ensemble de mécanismes appelés autophagie. L’autophagie consiste à identifier et à éliminer les molécules indésirables, les transportant vers les lysosomes pour être décomposées par des enzymes. Cependant, le simple fonctionnement de l’aggrephagie ne suffit pas à éviter l’accumulation d’agrégats persistants et à prévenir les maladies, ce qui incite la communauté scientifique à explorer les moyens d’améliorer ce processus. Une étude récente a révélé qu’une nouvelle collaboration dans les cellules aide à décomposer de plus gros agrégats en morceaux plus petits, facilitant leur élimination. Ce processus implique le sous-unité 19S du protéasome et le module chaperon DNAJB6-HSP70-HSP110, qui agissent ensemble pour améliorer la dégradation des protéines. Les chercheurs suggèrent qu’une approche thérapeutique combinée qui améliore à la fois la fragmentation des agrégats en plus petits morceaux et l’autophagie pourrait être plus efficace pour traiter des maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Comprendre ce mécanisme de nettoyage cellulaire est essentiel pour développer de nouveaux traitements visant à éliminer ces agrégats toxiques, qui sont à l’origine de diverses maladies liées à l’âge et à la dégradation des protéines. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/09/fragmentation-of-protein-aggregates-is-needed-for-clearance-via-aggrephagy/

L’impact de l’agrégation protéique sur le vieillissement cérébral : Étude sur HAPLN2

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Un petit nombre de protéines dans le corps et le cerveau sont connues pour devenir mal repliées ou altérées de manière à provoquer la formation d’agrégats protéiques étendus et nuisibles. Les conditions neurodégénératives, en particulier, sont fortement liées aux agrégats de protéines spécifiques, tels que l’amyloïde-β, la tau et l’α-synucléine. Les chercheurs continuent de découvrir de nouvelles protéines capables de produire des agrégats qui contribuent de manière significative aux formes de maladies liées à l’âge. Par exemple, l’agrégation de TDP-43 est une découverte relativement récente qui provoque une forme prédominante de démence. En outre, des recherches montrent que de nombreuses autres protéines, potentiellement des centaines, peuvent produire des agrégats en raison de dysfonctionnements dans les mécanismes de contrôle de la qualité des protéines. Il est donc probable que notre connaissance actuelle soit incomplète concernant les protéines et les agrégats importants dans les maladies liées à l’âge.

L’agrégation des protéines est un marqueur des maladies neurodégénératives et est également observée dans les cerveaux des individus âgés sans ces conditions, ce qui suggère que le vieillissement favorise l’accumulation des agrégats protéiques. Cependant, la compréhension globale des agrégats protéiques dépendants de l’âge impliqués dans le vieillissement cérébral reste floue. Dans cette étude, les chercheurs ont étudié les protéines qui deviennent sarkosyl-insolubles avec l’âge et ont identifié la protéine de liaison à l’hyaluronane et aux protéoglycanes 2 (HAPLN2), une protéine liant l’acide hyaluronique de la matrice extracellulaire aux nœuds de Ranvier, comme une protéine agrégante dépendante de l’âge dans les cerveaux de souris.

Des niveaux élevés d’acide hyaluronique et une fonction microgliale altérée ont réduit l’élimination de HAPLN2, entraînant son accumulation. Les oligomères de HAPLN2 ont induit des réponses inflammatoires microgliales à la fois in vitro et in vivo. En outre, l’agrégation de HAPLN2 associée à l’âge a également été observée dans le cervelet humain. Ces résultats suggèrent que l’agrégation de HAPLN2 résulte du déclin lié à l’âge de l’homéostasie cérébrale et peut aggraver l’environnement cérébral en activant les microglies. Cette étude fournit de nouvelles perspectives sur les mécanismes sous-jacents au vieillissement du cervelet et met en lumière le rôle de HAPLN2 dans les changements associés à l’âge dans le cerveau. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/08/hapln2-forms-aggregates-to-provoke-microglial-inflammation-in-the-aging-brain/

L’impact de la protéine TDP-43 sur les maladies neurodégénératives et la barrière hémato-encéphalique

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TDP-43, ou TAR DNA-binding protein 43, est une protéine qui peut se modifier pour former des agrégats solides, contribuant ainsi à l’apparition et à la progression de diverses conditions neurodégénératives. Cette pathologie cérébrale a été récemment identifiée, notamment avec la définition de l’encéphalopathie TDP-43 liée à l’âge (LATE), qui fait partie des maladies neurodégénératives. TDP-43 joue également un rôle crucial dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA). La recherche montre que l’agrégation de TDP-43 entraîne une diminution de sa présence dans le noyau cellulaire, où elle remplit des fonctions essentielles. Cette déplétion modifie le comportement cellulaire de manière pathologique, notamment dans les cellules de la barrière hémato-encéphalique, provoquant des fuites qui entraînent des réactions inflammatoires chroniques dans le tissu cérébral. Ces inflammations perturbent le fonctionnement normal du cerveau. La perte de TDP-43 dans le noyau est un trait commun à diverses maladies neurodégénératives, y compris la maladie d’Alzheimer et la démence frontotemporale. La baisse des niveaux nucléaires de TDP-43 est associée à des fonctions de splicing altérées, entraînant des inclusions aberrantes dans les transcrits et la déstabilisation des ARN messagers, ce qui affecte l’expression des protéines cruciales pour la projection axonale. Des études montrent qu’une augmentation du flux à travers la barrière hémato-encéphalique est détectée tôt dans ces maladies et que des modèles animaux indiquent que cette fuite peut exacerber les changements neurodégénératifs. La barrière hémato-encéphalique est un élément clé de l’unité neurovasculaire, et la réduction de TDP-43 dans les cellules endothéliales des capillaires des personnes atteintes de SLA-démence frontotemporale pourrait contribuer à l’augmentation de la perméabilité de cette barrière. La recherche a révélé que cette réduction entraîne la perte des complexes de jonction et l’intégrité de la barrière, provoquant des dépôts de fibrine, des modifications des microglies, et des déficits en mémoire et en interaction sociale. Ce constat souligne que la perte nucléaire de TDP-43 dans les cellules endothéliales du cerveau perturbe la barrière hémato-encéphalique et contribue aux caractéristiques de la démence frontotemporale. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/a-mechanism-by-which-tdp-43-aggregation-causes-pathology-in-the-aging-brain/

L’impact de l’agrégation des protéines sur les maladies neurodégénératives et les avancées thérapeutiques

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Ce texte traite des protéines dans le corps qui peuvent se malplier et former des agrégats, ce qui nuit au fonctionnement normal des cellules. Ces agrégats peuvent causer des dommages directs ou induire une réponse inflammatoire néfaste. La recherche sur ces agrégats protéiques se concentre principalement sur le cerveau vieillissant et les maladies neurodégénératives, qui se caractérisent par la formation de divers types d’agrégats protéiques, tels que l’amyloïde-β, la protéine tau et l’α-synucléine. Un ajout récent à cette liste est la TDP-43, associée à une condition ressemblant à la maladie d’Alzheimer, appelée encéphalopathie liée à l’âge prédominante du TDP-43 (LATE). Les recherches montrent que l’agrégation de TDP-43 est courante chez les personnes âgées et souvent mal diagnostiquée comme maladie d’Alzheimer. Cette agrégation est également liée à la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et potentiellement à d’autres conditions. Les formes d’agrégation protéique dans le cerveau vieillissant sont inévitables, et des pathologies évidentes se développent lorsque ces agrégats atteignent un certain seuil de dommages. Dans la SLA, les agrégats de protéines mal solubles, comprenant la TDP-43, s’accumulent dans les neurones moteurs, entraînant la perte de fonctionnalité et la mort cellulaire. Les chercheurs ont découvert qu’en exposant les cellules à un stress, la TDP-43 peut être libérée du noyau cellulaire dans le cytosol, où elle forme des granules de stress. Les granules de stress servent de protection temporaire pour les protéines, mais si la TDP-43 est mutée, ces granules persistent et causent des dommages. Une avancée récente a permis d’empêcher la TDP-43 de quitter le noyau en l’associant à une protéine appelée SUMO, dirigeant la TDP-43 vers des corps nucléaires qui aident à la dégradation des formes nocives. La recherche continue pour développer des candidats médicamenteux qui favorisent cette interaction. L’étude démontre également que l’attachement de SUMO2 à la TDP-43 permet de la compartimenter dans les corps nucléaires, limitant ainsi son agrégation en réponse au stress protéotoxique. L’exploitation de cette voie pourrait offrir une nouvelle approche thérapeutique pour contrer l’agrégation des protéines. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/a-possible-approach-to-the-development-of-therapies-targeting-tdp-43-aggregation/