Étiquette : ADN mitochondrial

Dysfonction mitochondriale et régénération musculaire liée à l’âge

Par Guillaume8 août 2025Laisser un commentaire

Chaque cellule contient des centaines de mitochondries, qui sont les descendants de bactéries symbiotiques anciennes. Ces mitochondries ont leur propre ADN, se répliquent pour maintenir leur nombre et sont responsables de la production de l’adénosine triphosphate (ATP), la molécule qui stocke l’énergie chimique nécessaire au fonctionnement des cellules. Comme toutes les structures cellulaires, les mitochondries subissent des dommages constants. Les mitochondries endommagées et dysfonctionnelles sont éliminées par le processus de mitophagie, qui est essentiel pour le maintien de la qualité cellulaire. Cependant, avec l’âge, ce contrôle de qualité s’affaiblit, et l’expression des gènes nécessaires au bon fonctionnement mitochondrial se dégrade. L’ADN mitochondrial subit des dommages qui dégradent davantage sa fonction, perturbant ainsi le fonctionnement des cellules et des tissus, contribuant aux manifestations du vieillissement dégénératif. Bien que ce texte se concentre sur le tissu musculaire, des histoires analogues peuvent être racontées pour tout tissu du corps vieillissant. À mesure que la population mondiale vieillit, le nombre d’individus souffrant de maladies dégénératives liées à l’âge augmente. Avec l’âge, le muscle squelettique subit une infiltration de stress oxydatif progressive, accompagnée de facteurs néfastes tels qu’une synthèse protéique altérée et des mutations de l’ADN mitochondrial, culminant en une dysfonction mitochondriale. Les cellules souches musculaires, essentielles pour la régénération du muscle squelettique, connaissent également un déclin fonctionnel, entraînant des dommages irréversibles à l’intégrité musculaire chez les personnes âgées. Un facteur critique contribuant à ces problèmes est la perte de métabolisme et de fonction mitochondriale dans les cellules souches musculaires. Le système de contrôle de la qualité mitochondriale joue un rôle clé en modulant les anomalies liées au vieillissement dans le métabolisme énergétique et le déséquilibre redox. Les mitochondries répondent aux demandes fonctionnelles par des processus tels que la fission, la fusion et la mitophagie. L’importance de la morphologie et de la dynamique mitochondriale dans les mécanismes de régénération musculaire a été constamment soulignée. Cette revue fournit un résumé complet des avancées récentes dans la compréhension des mécanismes de dysfonction mitochondriale liés au vieillissement et de leur rôle dans l’entrave à la régénération du muscle squelettique. De plus, elle présente de nouvelles perspectives sur les approches thérapeutiques pour traiter les myopathies liées à l’âge. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/08/mitochondrial-dysfunction-in-the-aging-of-muscle-tissue/

L’impact des exosomes dérivés de cellules souches sur le photo-vieillissement de la peau

Par Guillaume25 juillet 2025Laisser un commentaire

Le vieillissement est un processus complexe caractérisé par l’accumulation de dommages cellulaires et tissulaires, ainsi que par les dysfonctionnements qui en résultent. Bien que les dommages liés au vieillissement se produisent indépendamment de l’environnement, les expositions environnementales peuvent également contribuer à ces dommages, donnant l’impression d’un vieillissement accéléré. L’exposition aux rayons ultraviolets (UV), qui provoque le photo-vieillissement de la peau, est un exemple d’impact environnemental sur le vieillissement. Les rayons UV engendrent des espèces réactives de l’oxygène (ROS) qui accélèrent la dégradation du collagène et de l’élastine, entraînant des symptômes de photo-vieillissement tels que les rides et la perte d’élasticité. Pour atténuer l’impact du vieillissement, une approche consiste à stimuler les processus de maintenance cellulaire, notamment par l’augmentation de l’autophagie, qui permet aux cellules d’éliminer les composants endommagés. La mitophagie, une forme d’autophagie ciblant les mitochondries défectueuses, joue un rôle crucial dans cette stratégie. Une étude a démontré que les exosomes dérivés de cellules souches adipeuses humaines (hADSC) peuvent réduire les dommages à l’ADN mitochondrial (mtDNA) et améliorer le photo-vieillissement de la peau en favorisant la mitophagie médiée par PINK1/Parkin. Les exosomes, qui sont des vésicules extracellulaires riches en acides nucléiques et en protéines, représentent une alternative prometteuse aux thérapies par cellules souches, car ils éliminent le risque de rejet immunitaire. Dans cette étude, les fibroblastes dermiques humains et des souris nude exposées à des UVB ont montré une augmentation des cellules sénescentes et des niveaux de ROS, mais ces effets étaient atténués par le traitement avec des exosomes hADSC. Les niveaux de PINK1 et de Parkin ont également été significativement augmentés après traitement. En conclusion, les exosomes hADSC peuvent atténuer le photo-vieillissement en favorisant la mitophagie, réduisant ainsi la délétion de l’ADN mitochondrial et le stress oxydatif. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/07/stem-cell-exosomes-improve-mitophagy-in-photoaged-skin/

Pretzel Therapeutics : Une avancée prometteuse dans le traitement des maladies mitochondriales

Par Guillaume16 juillet 2025Laisser un commentaire

Pretzel Therapeutics, une entreprise de biotechnologie américaine basée dans le Massachusetts, se concentre sur le développement de traitements pour les maladies mitochondriales, en particulier celles associées aux mutations du gène POLG et aux syndromes de déplétion de l’ADN mitochondrial (ADNmt). Récemment, elle a obtenu un investissement de The Mito Fund, une initiative philanthropique de capital-risque de la United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF). Les maladies mitochondriales englobent une large gamme de troubles génétiques et phénotypiques qui affectent la bioénergétique cellulaire, entraînant souvent des effets systémiques sur le cerveau, les muscles, le foie et d’autres organes. Pretzel, qui avait précédemment levé 72,5 millions de dollars lors d’une levée de fonds de série A, développe un pipeline de thérapies qui interviennent au niveau de la fonction mitochondriale en modulant la réplication et la transcription de l’ADNmt. L’objectif est de restaurer l’énergie cellulaire et d’arrêter ou de renverser la progression des maladies influencées par la dysfonction mitochondriale, y compris les maladies liées à l’âge. Le principal candidat thérapeutique de Pretzel, le PX578, est actuellement en phase de développement clinique 1. Ce médicament vise à activer la polymérase de l’ADN mitochondrial POLG et à restaurer les niveaux d’ADNmt ainsi que la capacité fonctionnelle dans les cellules affectées par la déplétion de l’ADNmt. La société affirme que cette stratégie pourrait avoir des applications potentielles dans un large éventail de maladies dégénératives, en particulier celles marquées par de sévères déficits énergétiques au niveau cellulaire, comme les maladies neurodégénératives. En plus de PX578, le pipeline de développement de Pretzel comprend un deuxième programme ciblant la polymérase de l’ARN mitochondrial POLRMT, qui est en fin de développement préclinique et est évalué comme traitement pour les maladies métaboliques, y compris l’obésité, par la modulation de la production d’énergie cellulaire. The Mito Fund, lancé en 2023, vise à accélérer le développement de traitements et de cures pour les maladies mitochondriales via un modèle de philanthropie de capital-risque. Le modèle de financement utilise le réseau scientifique et la communauté de patients de l’UMDF pour soutenir le développement de nouveaux traitements. Dr Philip Yeske, responsable des sciences et des alliances à l’UMDF, a déclaré que les types de maladies ciblées par PX578 représentent certaines des formes les plus courantes et les plus progressives de maladies mitochondriales. L’approbation de ce traitement répondrait à un besoin considérable au sein de la communauté. L’investissement de The Mito Fund a suivi une évaluation approfondie par le comité d’investissement en philanthropie de capital-risque de l’UMDF, qui comprend des spécialistes de la science mitochondriale, du développement pharmaceutique et du capital-investissement. Ce soutien a été motivé par le potentiel du PX578 et l’engagement de Pretzel à collaborer avec des groupes de défense des patients comme l’UMDF pour faire avancer la recherche liée à POLG. En plus de Pretzel Therapeutics, The Mito Fund a également investi dans d’autres entreprises prometteuses, notamment Napigen Therapeutics, qui développe des outils d’édition du génome mitochondrial, Pierrepont Therapeutics, qui développe des thérapies de remplacement enzymatique, et Khondrion, une entreprise en phase clinique qui avance des traitements pour les maladies mitochondriales primaires. Source : https://longevity.technology/news/mito-fund-invests-in-biotech-targeting-mitochondrial-dysfunction/

Nouveaux outils d’édition génique pour corriger les mutations de l’ADN mitochondrial

Par Guillaume12 juillet 2025Laisser un commentaire

Une nouvelle étude démontre que des outils innovants d’édition génique peuvent corriger des mutations causant des maladies dans l’ADN mitochondrial des cellules humaines primaires. Les outils d’édition du génome, tels que CRISPR, ont marqué un tournant scientifique majeur, mais leur efficacité se limite à l’ADN nucléaire. Les mitochondries, qui produisent de l’énergie, possèdent leur propre ADN circulaire qui code pour des protéines essentielles. Des mutations dans cet ADN mitochondrial (mtDNA) sont à l’origine de plusieurs maladies et sont également liées au vieillissement. Jusqu’à récemment, l’édition de l’ADN mitochondrial était complexe car les outils basés sur CRISPR étaient trop volumineux pour pénétrer dans les mitochondries. Cependant, l’introduction d’outils d’édition plus petits a permis d’initier des recherches sur leur efficacité. Dans une étude parue dans PLOS Biology, des scientifiques de l’Université Médicale d’Utrecht ont utilisé un éditeur de base dérivé de la toxine A de déaminase de l’ADN double brin, associé à des protéines guide appelées TALE, pour développer des modèles de maladies et évaluer des stratégies thérapeutiques pour les maladies mitochondriales. Au début, l’équipe a utilisé l’éditeur pour introduire une mutation de perte de fonction dans des organoïdes dérivés de cellules souches hépatiques humaines. Cette mutation particulière n’avait pas encore été associée à une maladie connue, mais d’autres mutations dans le même gène (MT-CYB) le sont. Les chercheurs ont constaté que leur outil d’édition avait réussi à introduire la mutation, ce qui représente une avancée importante pour la création de modèles de maladies mitochondriales. Une fois la mutation introduite dans des organoïdes hépatiques sains, les chercheurs ont noté que les cellules n’étaient pas entièrement mutées, mais ont généré des lignes d’organoïdes avec des niveaux de variation (hétéoplasmie) allant de 0% à 80% de mutations. Cela a permis d’étudier les effets de différents niveaux de mutations sur la gravité des maladies. Ensuite, les chercheurs ont corrigé une mutation nuisible connue dans des fibroblastes d’un patient, où le système DdCBE a réussi à corriger la mutation m.4291T>C liée à des syndromes rénaux héréditaires. Bien que l’hétéoplasmie soit restée un défi, les niveaux de correction se sont stabilisés sur 50 jours de suivi et ont même légèrement augmenté. Dans les lignées cellulaires avec un niveau élevé de correction, le potentiel de membrane mitochondrial a été restauré, tandis que dans celles avec une correction faible, aucune amélioration n’a été observée. Les résultats concernant la production d’énergie étaient plus modestes. Initialement, l’équipe a utilisé des vecteurs viraux pour livrer l’éditeur, mais a ensuite montré qu’une meilleure méthode consistait à livrer l’éditeur sous forme d’ARN modifié, avec des modifications pour une plus grande stabilité. Cette méthode a démontré une efficacité supérieure par rapport à la livraison d’ADN. Les résultats de cette étude ouvrent des perspectives pour le traitement des maladies associées aux mutations de l’ADN mitochondrial, bien que plusieurs défis demeurent, notamment la nécessité d’un nombre élevé d’éditions par cellule et la minimisation des effets hors cible. Source : https://www.lifespan.io/news/scientists-successfully-edit-mitochondrial-dna/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=scientists-successfully-edit-mitochondrial-dna

Revisiter la théorie mitochondriale du vieillissement : Le rôle du génotype nucléaire et de l’ADN mitochondrial

Par Guillaume6 juin 2025Laisser un commentaire

La recherche sur le vieillissement fait face à des défis majeurs, notamment la détermination de l’importance relative des différents mécanismes de vieillissement connus, souvent appelés ‘hallmarks’ ou dysfonctionnements du vieillissement. L’un des exemples les plus pertinents de cette complexité est la dysfonction mitochondriale, dont les processus, tels que la mitophagie, ne sont pas complètement compris. Une des preuves soutenant l’importance des dommages à l’ADN mitochondrial dans le vieillissement provient des effets néfastes des mutations du polymérase gamma de l’ADN mitochondrial (POLG) chez les souris, qui entraînent une accumulation de mutations, une perte de fonction mitochondriale et un vieillissement accéléré. Une étude récente a examiné une situation où les souris montrent une accumulation similaire de mutations de l’ADN mitochondrial sans la mutation complète de POLG, mais sans la perte de fonction mitochondriale attendue, suggérant que d’autres fonctions de POLG sont essentielles pour la fonction mitochondriale et remettant en cause l’importance des dommages aléatoires de l’ADN mitochondrial. De plus, des souris mutatrices de l’ADN mitochondrial, appelées Polgmut/mut, accumulent des mutations au fil du temps en raison d’une mutation déficiente en ‘proofreading’ dans POLG, ce qui entraîne une dysfonction respiratoire mitochondriale et des phénotypes de vieillissement prématuré. Cependant, la relation entre l’accumulation de ces mutations et la dysfonction respiratoire mitochondriale reste floue. Des recherches utilisant le séquençage de nouvelle génération ont été menées pour déterminer le génotype de l’ADN mitochondrial des descendants de souris Polg, et bien que les souris Polg+/mut aient montré un génotype équivalent à celui des souris sauvages, leur activité respiratoire mitochondriale était légèrement réduite. En variant le génotype mitochondrial, il a été constaté que l’activité respiratoire mitochondriale était légèrement réduite chez les souris Polg+/mut et sévèrement réduite chez les souris Polgmut/mut, indépendamment du génotype mitochondrial. Ces résultats indiquent que la dysfonction respiratoire mitochondriale observée chez les souris avec mutation déficiente en ‘proofreading’ dans POLG est corrélée avec le génotype nucléaire de POLG plutôt qu’avec le génotype de l’ADN mitochondrial, remettant ainsi en question la théorie mitochondriale du vieillissement chez ces souris. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/06/evidence-against-mitochondrial-mutator-mice-as-support-for-the-importance-of-mitochondrial-dna-damage/

La protection de l’ADN mitochondrial dans les ovocytes et son impact sur le vieillissement

Par Guillaume4 janvier 2025Laisser un commentaire

Les mitochondries sont essentielles pour le fonctionnement cellulaire, agissant comme des centrales énergétiques. Elles sont issues de bactéries symbiotiques qui ont fusionné avec les premières formes de vie cellulaire, donnant naissance aux eucaryotes. Chaque cellule contient des mitochondries qui peuvent se multiplier, fusionner et échanger des composants. Chaque mitochondrie possède son propre ADN mitochondrial, qui, bien qu’il soit crucial pour la fonction mitochondriale, est plus susceptible aux mutations et moins apte à se réparer que l’ADN nucléaire. L’accumulation de dommages dans l’ADN mitochondrial est liée au vieillissement et à la perte de fonction mitochondriale, bien que des processus comme la mitophagie, qui recycle les mitochondries endommagées, interviennent dans la gestion de cette situation.

D’autre part, les ovocytes, cellules germinales féminines, semblent avoir développé des mécanismes pour protéger leur ADN nucléaire des dommages, mais la protection de l’ADN mitochondrial dans les ovocytes reste moins bien comprise. Il est possible qu’ils aient évolué pour minimiser les dommages à l’ADN mitochondrial, en particulier chez les espèces à longue durée de vie comme l’Homme. La recherche se concentre sur l’identification de ces mécanismes de protection et sur leur application potentielle à d’autres cellules du corps.

Des études récentes montrent que les mutations de l’ADN mitochondrial sont présentes dans les tissus somatiques humains, mais leur étude dans les ovocytes a été limitée par des défis méthodologiques. En utilisant une méthode de séquençage duplex de faible erreur, les chercheurs ont montré que les mutations augmentent avec l’âge dans les ovocytes de souris et de macaques, mais il n’est pas encore établi si cela est vrai pour les ovocytes humains. Des analyses ont été menées sur des ovocytes, du sang et de la salive de femmes âgées de 20 à 42 ans. Les résultats indiquent que les mutations augmentent avec l’âge dans le sang et la salive, mais pas dans les ovocytes. De plus, les mutations dans les ovocytes semblent être protégées contre l’accumulation de mutations ayant des conséquences fonctionnelles avec le vieillissement. Ces conclusions sont particulièrement pertinentes dans le contexte moderne où les humains ont tendance à se reproduire plus tard dans la vie. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/why-do-oocytes-not-accumulate-mitochondrial-dna-mutations/

Impact des mutations de l’ADN mitochondrial sur le vieillissement et la régénération cellulaire

Par Guillaume31 décembre 2024Laisser un commentaire

Les mitochondries sont les centrales électriques de la cellule, les descendants lointains de bactéries symbiotiques qui portent leur propre petit génome circulaire, distinct de celui du noyau cellulaire. Le génome mitochondrial est plus sujet aux dommages et moins bien réparé que le génome nucléaire, et les mutations de l’ADN mitochondrial sont considérées comme importantes dans le processus de vieillissement. Les mutations de délétion peuvent créer des mitochondries brisées qui surpassent leurs pairs intacts pour prendre le contrôle d’une cellule, créant un petit nombre de cellules dysfonctionnelles nocives. Les mutations ponctuelles moins sévères sont plus courantes, mais les preuves sont contradictoires quant à la mesure dans laquelle cette forme de dommage contribue à la dysfonction mitochondriale liée au vieillissement. D’où l’intérêt de générer un modèle cellulaire de dommages mitochondriaux similaires au vieillissement, pour permettre de meilleures études sur la dysfonction qu’ils génèrent.

Impact des mutations de l’ADN mitochondrial sur le vieillissement et la différenciation cellulaire

Par Guillaume31 décembre 2024Laisser un commentaire

Les mitochondries sont les centrales énergétiques de la cellule, descendant lointain des bactéries symbiotiques portant leur propre génome circulaire distinct de celui du noyau cellulaire. Les mutations de l’ADN mitochondrial sont associées au vieillissement, et des modèles cellulaires de dommages mitochondriaux sont créés pour étudier la dysfonction associée à l’âge.

Impact des mutations de l’ADN mitochondrial sur le vieillissement cellulaire

Par Guillaume31 décembre 2024Laisser un commentaire

Les mitochondries sont les centrales électriques de la cellule, descendant lointain de bactéries symbiotiques transportant leur propre petit génome circulaire distinct du noyau cellulaire. Les mutations de l’ADN mitochondrial sont considérées comme importantes dans le vieillissement, avec des conséquences sur la fonction mitochondriale et le processus de vieillissement.