Étiquette : α-synucléine

Les synucléinopathies sont des conditions neurodégénératives caractérisées par l’agrégation de l’α-synucléine mal repliée, une protéine qui joue un rôle central dans la pathologie de ces maladies. La maladie de Parkinson est la synucléinopathie la plus connue, mais il est suggéré que l’α-synucléine pourrait également influencer le vieillissement cérébral en général. Ces conditions représentent des versions exacerbées d’un processus de dégradation qui se produit à un certain degré chez chaque personne âgée. Des recherches récentes indiquent que les dommages à l’ADN et les mécanismes de réparation de l’ADN jouent un rôle important dans les synucléinopathies, potentiellement altérés par la présence d’agrégats d’α-synucléine, et contribuant à l’inflammation chronique du tissu cérébral, qui est une caractéristique de ces maladies. La modulation du processus de réparation de l’ADN pourrait avoir des effets bénéfiques, du moins dans des modèles animaux d’agrégation d’α-synucléine.

La maladie de Parkinson (MP) est un trouble neurodégénératif progressif marqué par la dégénérescence des neurones dopaminergiques dans la substantia nigra, entraînant une diminution des niveaux de dopamine dans le striatum et provoquant divers troubles moteurs et non moteurs. Bien que les mécanismes moléculaires à l’origine de la progression de la MP soient encore mal compris, des preuves émergentes suggèrent que l’accumulation de dommages à l’ADN nucléaire, en particulier des cassures doubles brins (CDB), joue un rôle clé dans la neurodégénérescence, favorisant la sénescence et la neuroinflammation. Malgré le rôle pathogène des CDB dans les maladies neurodégénératives, cibler les mécanismes de réparation de l’ADN dans la MP reste une approche thérapeutique largement inexplorée.

L’ATM (Ataxia telangiectasia mutated), une kinase clé dans la réponse aux dommages à l’ADN, joue un rôle crucial dans la neurodégénérescence. Dans cette étude, nous avons évalué le potentiel thérapeutique de l’AZD1390, un inhibiteur d’ATM hautement sélectif et capable de pénétrer dans le cerveau, pour réduire la neuroinflammation et améliorer les résultats comportementaux dans un modèle murin de synucléinopathie. Des souris C57BL/6J de quatre mois ont été injectées unilatéralement avec un vecteur AAV1/2 vide (contrôle) ou AAV1/2 exprimant l’α-synucléine humaine A53T dans la substantia nigra, suivies d’un traitement quotidien avec AZD1390 pendant six semaines.

Chez les souris traitées avec AZD1390, nous avons observé une réduction significative du niveau de la protéine γ-H2AX, un marqueur des CDB, ainsi qu’une régulation à la baisse des marqueurs associés à la sénescence, tels que p53, Cdkn1a et NF-κB, suggérant une amélioration de l’intégrité génomique et une atténuation de la sénescence cellulaire, indiquant ainsi une stabilité génomique améliorée et un vieillissement cellulaire réduit. L’AZD1390 a également considérablement atténué les réponses neuroinflammatoires, comme en témoigne la diminution de l’expression de cytokines et chémokines pro-inflammatoires clés. Fait intéressant, les souris traitées avec AZD1390 ont montré des améliorations significatives de l’asymétrie comportementale et des déficits moteurs, indiquant une récupération fonctionnelle. Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que cibler la réponse aux dommages à l’ADN par l’inhibition de l’ATM réduit le stress génotoxique, supprime la neuroinflammation et améliore les résultats comportementaux dans un modèle murin de synucléinopathie. Ces découvertes soulignent le potentiel thérapeutique de la modulation de la réponse aux dommages à l’ADN dans la MP et les synucléinopathies associées. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/08/regulating-the-dna-damage-response-as-a-treatment-for-synucleinopathies/