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Des scientifiques ont découvert un moyen de stimuler directement l’assemblage du Complexe I dans les mitochondries, permettant de sauver des déficits de mémoire dans des modèles murins de la maladie d’Alzheimer et de la démence frontotemporale. De nombreuses maladies neurodégénératives, comme la maladie d’Alzheimer, sont associées à un dysfonctionnement mitochondrial, ce qui pourrait entraîner un mauvais fonctionnement des cellules ou leur mort. Cependant, il est difficile de déterminer si les problèmes mitochondriaux sont une cause fondamentale ou un symptôme de ces maladies. Cette incertitude est en grande partie due à l’absence de moyens fiables pour stimuler spécifiquement et rapidement la fonction mitochondriale dans le cerveau. Dans une nouvelle étude publiée dans Nature Neuroscience, des chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Bordeaux, en collaboration avec des chercheurs de l’Université de Moncton au Canada, ont progressé vers la réponse à cette question, et peut-être vers le développement de thérapies pour les troubles mitochondriaux. Les chercheurs ont précédemment étudié le rôle des protéines G, qui sont des transducteurs de signaux. Ces protéines se trouvent typiquement à l’intérieur de la membrane externe principale de la cellule, liées à des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). Lorsque qu’une molécule de signalisation, comme une hormone ou un neurotransmetteur, se lie à un GPCR à la surface de la cellule, le récepteur active sa protéine G associée, ce qui initie une cascade de réactions biochimiques à l’intérieur de la cellule, entraînant un changement physiologique spécifique. Cependant, des études récentes ont découvert que les protéines G existent également dans les membranes mitochondriales et régulent la production d’énergie. L’idée des chercheurs était d’activer directement les protéines G à l’intérieur des mitochondries pour augmenter rapidement l’activité des organelles et améliorer la fonction cognitive. Pour ce faire, ils ont construit un outil basé sur la technologie DREADD (Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drugs), qui permet d’activer spécifiquement un récepteur modifié par un médicament designer inerte, comme la clozapine-N-oxyde (CNO). Ils ont également attaché une séquence au construct qui le guiderait directement vers les mitochondries, garantissant qu’il ne se retrouve pas dans d’autres membranes. Grâce à une microscopie de haute résolution et à une analyse protéique, ils ont confirmé que l’outil avait été réussi à être livré et intégré dans la membrane externe des mitochondries dans divers types cellulaires et dans les hippocampes de souris. Les expériences ont montré que l’activation du mitoDREADD-Gs avec CNO avait un effet direct et rapide sur la fonction mitochondriale. Dans les cellules et les tissus hippocampiques exprimant l’outil, le traitement par CNO a significativement augmenté le potentiel de membrane mitochondriale, qui est un indicateur de l’activité de production d’énergie, ainsi que le taux de consommation d’oxygène (OCR), qui mesure directement la respiration mitochondriale. L’équipe a également utilisé un DREADD de contrôle qui n’était pas ciblé sur les mitochondries, et il n’a eu aucun effet. Ce travail établit un lien de cause à effet entre le dysfonctionnement mitochondrial et les symptômes liés aux maladies neurodégénératives, suggérant que l’activité mitochondriale altérée pourrait être à l’origine du début de la dégénérescence neuronale. Les chercheurs ont également confirmé que le mitoDREADD-Gs fonctionne en activant la protéine Gs présente naturellement. Lorsque des cellules génétiquement modifiées pour ne pas avoir de Gs ont été utilisées, l’outil n’a pas réussi à augmenter l’activité mitochondriale. En explorant l’ensemble du mécanisme, l’équipe a découvert que la protéine Gs mitochondriale déclenchait une cascade de phosphorylation, commençant par l’enzyme protéine kinase A (PKA). Le but ultime s’est avéré être NDUFS4, un composant du Complexe I de la chaîne de transport d’électrons, qui est le mécanisme au cœur de la production d’énergie mitochondriale, favorisant son assemblage et son activité. Les chercheurs se sont ensuite tournés vers deux modèles murins : l’un de démence frontotemporale et l’autre de la maladie d’Alzheimer. Ils ont d’abord confirmé que ces souris avaient une respiration mitochondriale plus faible et une activité de PKA réduite dans l’hippocampe, une région du cerveau critique pour la mémoire. Dans les deux modèles, lorsque le mitoDREADD-Gs était exprimé dans les hippocampes de ces souris et activé avec CNO, les performances des animaux dans le test de reconnaissance d’objets nouveaux (NOR), un test de mémoire courant dans les études sur les rongeurs, ont été entièrement restaurées au niveau de souris saines. Le DREADD de contrôle (non mitochondrial) n’a eu aucun effet. Les résultats doivent être étendus, mais ils permettent de mieux comprendre le rôle important des mitochondries dans le bon fonctionnement de notre cerveau. En fin de compte, l’outil développé pourrait nous aider à identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires responsables de la démence et faciliter le développement de cibles thérapeutiques efficaces. Les chercheurs continuent d’essayer de mesurer les effets de la stimulation continue de l’activité mitochondriale pour voir si cela impacte les symptômes des maladies neurodégénératives et, finalement, retarde la perte neuronale ou même la prévient si l’activité mitochondriale est restaurée. Source : https://www.lifespan.io/news/study-boosts-brain-mitochondria-rescues-memory-in-mice/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=study-boosts-brain-mitochondria-rescues-memory-in-mice