Les microglies sont des cellules immunitaires innées résidant dans le cerveau, similaires aux macrophages présents dans le reste du corps. Ces cellules présentent une diversité d’états et peuvent passer d’un état à un autre en fonction des circonstances. Les recherches se concentrent souvent sur l’état inflammatoire M1, capable de chasser et de détruire les pathogènes, en opposition à l’état anti-inflammatoire M2, qui est axé sur la régénération et le maintien des tissus. Cependant, cette dichotomie simplifie à l’excès un continuum d’états plus complexe, dont certains ne s’insèrent pas bien dans ces catégories. La compréhension des microglies est cruciale, notamment dans le contexte des maladies neurodégénératives, où un trop grand nombre de ces cellules devient inflammatoire et dysfonctionnelle en réponse à l’environnement tissulaire vieillissant du cerveau. Certaines microglies sont plus nuisibles que d’autres, et des tentatives pour ajuster broadement leur état peuvent ne pas être aussi bénéfiques qu’espéré. Il est suggéré que davantage d’états de microglies doivent être compris en détail et ciblés de manière distincte.
Dans le cas de la maladie d’Alzheimer (MA), le rôle des microglies reste complexe et dual. Cette revue vise à résumer les avancées récentes concernant le rôle des microglies dans la MA, en tenant compte des mécanismes d’activation de ces cellules, de leur effet sur le nettoyage de l’amyloïde-β (Aβ), de la pathologie tau et de l’impact des variations génétiques sur leurs fonctions. L’état fonctionnel des microglies, principales cellules immunitaires du système nerveux central, est bien plus complexe que la simple polarisation des phénotypes M1 et M2. Les études récentes ont montré que l’état des microglies dans la MA peut comprendre une grande variété de phénotypes différents jouant divers rôles à différentes étapes de la maladie et dans divers microenvironnements.
Au-delà des phénotypes M1 et M2 classiques, des conditions comme les microglies associées à la maladie (DAM) et les microglies réactives (RAM) ont des profils fonctionnels et moléculaires spécifiques dans la pathologie de la MA. Les microglies M1 sont activées par des facteurs pro-inflammatoires, libérant des cytokines pro-inflammatoires qui aggravent les réactions neuroinflammatoires et les lésions neuronales, tout en promouvant l’accumulation d’Aβ et l’hyperphosphorylation de la protéine tau. En revanche, les microglies M2, activées par des facteurs anti-inflammatoires, sécrètent des facteurs neurotrophiques qui favorisent la régénération. De plus, les DAM présentent des motifs d’expression génique distincts associés à la MA et jouent un rôle crucial dans l’élimination de l’Aβ et la modulation de la pathologie tau. Les variantes de TREM2 sont significativement associées à un risque accru de MA, et leur fonction physiologique est de permettre la formation de DAM, facilitant ainsi le nettoyage de l’Aβ. La pathologie tau augmente également de manière significative avec une fonction TREM2 déficiente ou une déficience microgliale, soulignant le rôle essentiel des DAM dans la prévention de la propagation de tau. En somme, les phénotypes des microglies dans la MA vont au-delà des simples M1 et M2, englobant des phénotypes plus évolués tels que les DAM. Chaque état remplit des fonctions correspondantes à différentes étapes de la maladie et dans divers microenvironnements, et des recherches futures devront explorer les mécanismes moléculaires et les différences fonctionnelles entre ces états pour élucider le rôle multifonctionnel des microglies dans la MA. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/04/microglia-in-neurodegenerative-conditions-more-complex-than-simply-a-double-edged-sword/
