Auteur/autrice : Guillaume

Révolution dans le traitement du cancer : Des chercheurs inversent l’état des cellules cancéreuses

Par Guillaume3 janvier 2025Laisser un commentaire

Une cellule fonctionne comme une machine d’état ; contrôler son expression génétique et, par conséquent, la production de protéines entraîne un contrôle sur son comportement et son activité. Avec une connaissance suffisant et la capacité de modifier spécifiquement l’expression des gènes, il n’existe en théorie pas d’état cellulaire irréversible, sauf dans le cas où des dommages au noyau de l’ADN empêcheraient l’expression des protéines appropriées. Ainsi, bien que le renversement de la sénescence cellulaire soit une avancée, il est particulièrement intéressant de noter que certaines cellules cancéreuses peuvent être ramenées à un état presque normal. Cela pose la question de savoir si cette approche est sûre et utile dans le traitement du cancer ou si elle risquerait de laisser une importante population de cellules avec des dommages mutationnels, les rendant susceptibles de redevenir cancéreuses.

Des chercheurs ont développé une technologie révolutionnaire capable de traiter le cancer du côlon en convertissant les cellules cancéreuses dans un état ressemblant à celui des cellules normales du côlon, sans provoquer leur destruction et donc sans effets secondaires. L’équipe de recherche s’est concentrée sur l’observation que durant le processus d’oncogenèse, les cellules normales régressent dans leur trajectoire de différenciation. En s’appuyant sur cette observation, ils ont créé un jumeau numérique du réseau de gènes associé à cette trajectoire de différenciation des cellules normales.

À travers une analyse de simulation, l’équipe a identifié de manière systématique des commutateurs moléculaires maîtres qui induisent la différenciation des cellules normales. Trois gènes, HDAC2, FOXA2, et MYB, ont été découverts comme des facteurs de contrôle clés induisant la différenciation des cellules normales du côlon. Lorsque ces trois gènes sont inhibés, les cellules cancéreuses retournent à un état proche de la normale, ce résultat étant confirmé par des expériences moléculaires et cellulaires ainsi que par des études sur des animaux. Cette recherche démontre que le renversement des cellules cancéreuses peut être systématiquement réalisé en analysant et en utilisant le jumeau numérique du réseau de gènes des cellules cancéreuses, plutôt que de se fier à des découvertes fortuites. Ces résultats promettent des thérapies anticancéreuses réversibles qui pourraient être appliquées à divers types de cancer.

En conclusion, cette approche ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques prometteuses pour le traitement du cancer.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2025/01/reprogramming-colon-cancer-cells-into-normal-cells/

Thérapies innovantes contre l’arthrose : les vésicules extracellulaires en première ligne

Par Guillaume3 janvier 2025Laisser un commentaire

La communauté clinique qui pratique les thérapies par cellules souches de première génération se tourne lentement vers la récolte de vésicules extracellulaires issues de cellules cultivées, plutôt que vers les transplantations de cellules. Dans la plupart des cas, presque toutes les cellules souches transplantées meurent, et la majorité des effets bénéfiques de ces thérapies dans les maladies liées à l’âge, dont une suppression fiable de l’inflammation chronique et non pas une meilleure régénération des tissus, sont médiés par les signaux produits par ces cellules durant le bref laps de temps où elles survivent dans le receveur. Une part importante de la signalisation cellulaire est transportée dans des vésicules, et à ce jour, les données suggèrent que les thérapies à base de vésicules produisent des résultats similaires à celles basées sur les cellules souches, tout en étant une option logistique plus simple.

L’âge est le facteur de risque le plus important pour les maladies dégénératives comme l’arthrose (OA). Il est associé à l’accumulation de cellules sénescentes dans les tissus articulaires, contribuant à la pathogenèse de l’OA, particulièrement à travers la libération de facteurs associés au phénotype sécrétoire des cellules sénescentes (SASP). Les cellules souches mésenchymateuses (MSCs) et leurs vésicules extracellulaires (EVs) dérivées sont des traitements prometteurs pour l’OA. Cependant, les effets de protection contre la sénescence des EVs dérivés des MSCs dans l’OA ont été peu étudiés.

Cette étude utilise des EVs dérivés des MSCs humains issus du tissu adipeux (ASC-EVs) dans deux modèles d’inflammaging (induit par IL1β) et de sénescence par dommage à l’ADN (induit par l’étoposide) dans des chondrocytes arthrosiques. L’ajout d’ASC-EVs a montré des effets efficaces pour réduire les paramètres de sénescence, dont le nombre de cellules positives pour SA-β-Gal, l’accumulation de focis γH2AX dans les noyaux et la sécrétion de facteurs SASP. De plus, les ASC-EVs ont démontré une efficacité thérapeutique lorsqu’ils ont été injectés dans un modèle murin d’OA. Plusieurs marqueurs de sénescence, d’inflammation et de stress oxydatif ont diminué peu après l’injection, ce qui explique probablement l’efficacité thérapeutique observée. En conclusion, les ASC-EVs exercent une fonction de protection contre la sénescence aussi bien in vitro, dans deux modèles de sénescence induite dans des chondrocytes d’OA, qu’in vivo, dans un modèle murin d’OA induite par collagénase.

Les perspectives thérapeutiques des vésicules extracellulaires dérivées des MSCs, en tant que traitement potentiel pour des maladies dégénératives comme l’arthrose, s’avèrent prometteuses et pourraient transformer la gestion clinique des affections liées à l’âge.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2025/01/extracellular-vesicle-therapy-as-a-treatment-for-osteoarthritis/

Rôles des microglies dans la neurodégénérescence

Par Guillaume3 janvier 2025Laisser un commentaire

### Traduction et résumé des recherches sur les microglies et leur rôle dans la neurodégénérescence

Les microglies sont des cellules immunitaires innées résidentes du cerveau, jouant un rôle similaire à celui des macrophages dans le reste du corps. Leur fonction principale est d’éliminer les débris, d’aider à la régénération, de détruire les pathogènes et les cellules problématiques, tout en maintenant et en modifiant les réseaux de connexions neuronales. Dans un cerveau vieillissant, on observe une augmentation des microglies inflammatoires, signe d’un signalement inflammatoire constant qui se généralise avec l’âge. Cette réaction mal adaptée est due à l’accumulation de dommages moléculaires, tels que des agrégats de protéines, de l’ADN mitochondrial mal localisé et la présence de cellules sénescentes.

Ces microglies inflammatoires jouent un rôle crucial dans le développement et la progression des maladies neurodégénératives. Des études animales indiquent que la suppression des microglies, permettant le renouvellement d’une population saine à partir de cellules progénitrices, peut améliorer les conditions liées à ces maladies. Cependant, la question demeure de savoir comment ces microglies perturbatrices provoquent la neurodégénérescence. Récemment, des recherches ont identifié un sous-ensemble de microglies nocives, caractérisé par une activation d’une voie de stress appelée réponse au stress intégrée (ISR). Ce phénomène stimule les microglies à sécréter des lipides toxiques qui endommagent les neurones environnants.

Une étude récente a mis en évidence cette dynamique en montrant que l’activation de l’ISR entraîne la production de lipides nocifs. Ces lipides nuisent aux neurones et aux oligodendrocytes, deux types cellulaires clés pour le fonctionnement cérébral, particulièrement touchés dans la maladie d’Alzheimer. En bloquant cette réponse au stress ou la synthèse des lipides, les symptômes de la maladie d’Alzheimer ont pu être inversés dans des modèles précliniques.

Dans un article de recherche, les scientifiques signalent que les microglies, principales cellules immunitaires cérébrales, sont fortement impliquées dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer. Ils insistent sur le fait que les mécanismes par lesquels ces cellules peuvent entraîner la neurodégénérescence ne sont pas encore entièrement compris. En identifiant un cheminement de signalisation de stress, ils découvrent que l’activation de l’ISR chez les microglies conduit à des résultats neurodégénératifs. L’activation autonome de l’ISR chez ces cellules est suffisante pour induire des caractéristiques précoces de microglies « sombres », un terme se référant à une forme de microglies liée à des pertes synaptiques pathologiques.

Dans des modèles de maladie d’Alzheimer, l’activation de l’ISR des microglies amplifie les pathologies neurodégénératives et la perte synaptique, tandis que son inhibition permet de les atténuer. Les résultats montrent que cette activation favorise la sécrétion de lipides toxiques, altérant ainsi l’homéostasie et la survie des neurones in vitro. L’inhibition pharmacologique de l’ISR ou de la synthèse des lipides a conduit à une réduction de la perte synaptique dans des modèles de la maladie d’Alzheimer. Ces découvertes soulignent que l’activation de l’ISR des microglies représente un phénotype neurodégénératif, soutenu en partie par la sécrétion de lipides toxiques.

### Conclusion
Ces recherches ouvrent des perspectives thérapeutiques prometteuses, suggérant que cibler l’activation de la réponse intégrée au stress et la synthèse de lipides pourrait constituer une stratégie efficace pour traiter les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2025/01/the-integrated-stress-response-marks-dysfunctional-microglia-in-alzheimers-disease/

Réversion des cellules cancéreuses : une avancée prometteuse pour le traitement du cancer

Par Guillaume2 janvier 2025Laisser un commentaire

Les cellules sont considérées comme des machines d’état, où le contrôle de l’expression génique détermine leur comportement et leur activité. Avec une compréhension adéquate et des moyens pour modifier l’expression génique, il est théoriquement possible de transformer un état cellulaire, même potentiellement irréversible, à condition que l’ADN nucléaire n’ait pas subi de dommages empêchant l’expression protéique correcte. Des recherches récentes ont démontré que certains types de cellules cancéreuses peuvent être retransformées en cellules normales, soulevant la question de la sécurité et de l’utilité de cette approche dans la thérapie du cancer. Des chercheurs ont mis au point une technologie innovante capable de traiter le cancer du côlon en convertissant les cellules cancéreuses en un état ressemblant à celui des cellules coliques normales sans les détruire, ce qui permet d’éviter les effets secondaires. En se basant sur l’observation que, durant le processus d’oncogenèse, les cellules normales régressent le long de leur trajectoire de différenciation, l’équipe de recherche a élaboré un jumeau numérique du réseau génique associé à cette trajectoire. Grâce à une analyse par simulation, ils ont identifié des interrupteurs moléculaires maîtres qui induisent la différenciation des cellules normales. Trois gènes, HDAC2, FOXA2 et MYB, ont été identifiés comme des facteurs clés qui déclenchent la différenciation des cellules coliques normales. Lorsque ces gènes sont inhibés, les cellules cancéreuses retournent à un état normal-like, comme confirmé par des expériences moléculaires et cellulaires ainsi que des études sur des animaux. Cette recherche montre qu’il est possible d’obtenir une réversion des cellules cancéreuses de manière systématique grâce à l’analyse et à l’utilisation du jumeau numérique du réseau génique des cellules cancéreuses, plutôt que de se fier à des découvertes fortuites. Les résultats ouvrent des perspectives prometteuses pour le développement de thérapies contre le cancer réversibles, applicables à différents types de cancers.

Transition vers les Vésicules Extracellulaires dans le Traitement de l’Arthrose : Un Avantage Thérapeutique

Par Guillaume2 janvier 2025Laisser un commentaire

La communauté clinique qui pratique les thérapies par cellules souches de première génération s’oriente progressivement vers la récolte des vésicules extracellulaires issues des cellules en culture, plutôt que vers les transplantations de cellules souches. Dans la plupart des cas, presque toutes les cellules souches transplantées meurent, et les effets de ces thérapies sur les maladies liées à l’âge, principalement la suppression de l’inflammation chronique plutôt que l’amélioration de la régénération des tissus, sont médiés par les signaux produits par ces cellules pendant le court laps de temps où elles survivent chez le receveur. Une grande partie de la signalisation cellulaire se fait à travers des vésicules, et jusqu’à présent, les preuves suggèrent que les thérapies par vésicules produisent des résultats similaires à ceux des thérapies par cellules souches, tout en étant logiquement plus simples à mettre en œuvre.

L’âge est le facteur de risque le plus important pour les maladies dégénératives telles que l’arthrose (OA), car il est associé à l’accumulation de cellules sénescentes dans les tissus articulaires qui contribuent à la pathogénèse de l’arthrose, notamment par la libération de facteurs du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Les cellules souches mésenchymateuses (MSCs) et leurs vésicules extracellulaires dérivées (EVs) sont des traitements prometteurs pour l’arthrose. Cependant, les effets sénoprotecteurs des EVs dérivées des MSCs dans l’arthrose ont été peu étudiés.

Dans cette étude, nous avons utilisé des EVs dérivées des MSCs humaines provenant du tissu adipeux (ASC-EVs) dans deux modèles de sénescence induite par l’inflammaging (IL1β) et par des dommages à l’ADN (etoposide) dans des chondrocytes d’arthrose. Nous avons démontré que l’ajout d’ASC-EVs était efficace pour réduire les paramètres de sénescence, y compris le nombre de cellules positives pour la SA-β-Gal, l’accumulation de foyers de γH2AX dans les noyaux et la sécrétion de facteurs SASP. De plus, les ASC-EVs ont montré une efficacité thérapeutique lorsqu’elles ont été injectées dans un modèle murin d’arthrose. Plusieurs marqueurs de sénescence, d’inflammation et de stress oxydatif ont diminué peu après l’injection, ce qui explique probablement l’efficacité thérapeutique. En conclusion, les ASC-EVs exercent une fonction sénoprotectrice à la fois in vitro dans deux modèles de sénescence induite chez les chondrocytes d’arthrose et in vivo dans un modèle murin d’arthrose induite par la collagénase.

Le rôle des microglies dans la neurodégénération et la maladie d’Alzheimer

Par Guillaume2 janvier 2025Laisser un commentaire

Les microglies sont des cellules immunitaires innées résidant dans le cerveau, jouant un rôle crucial similaire à celui des macrophages dans le reste du corps. Elles sont responsables de l’élimination des débris, de l’aide à la régénération, de la destruction des pathogènes et des cellules problématiques, et elles contribuent également à maintenir et à modifier les réseaux de connexions entre les neurones. Avec l’âge, le cerveau présente un nombre croissant de microglies inflammatoires et réactives, représentant un changement vers un signalement inflammatoire constant lié au vieillissement. Ce phénomène est une réaction maladaptive face à des niveaux croissants de dommages moléculaires, tels que les agrégats de protéines et l’ADN mitochondrial mal localisé, ainsi que le signalement des cellules sénescentes. Les microglies inflammatoires sont impliquées dans le développement et la progression des conditions neurodégénératives. Des études animales ont montré que l’élimination des microglies permettrait à une nouvelle population de cellules progénitrices d’émerger, ce qui pourrait améliorer les conditions neurodégénératives. Les recherches actuelles ont identifié un sous-ensemble de microglies nuisibles caractérisées par une réponse au stress intégrée (ISR), qui entraîne la sécrétion de lipides toxiques nuisant aux neurones environnants. Des études antérieures sur des thérapies ciblant l’ISR ont montré des résultats intéressants dans le contexte de la neurodégénération. Les microglies, souvent appelées les premiers intervenants du cerveau, sont reconnues comme un type cellulaire causal significatif dans la pathologie de la maladie d’Alzheimer, jouant un rôle ambigu : certaines protègent la santé cérébrale tandis que d’autres aggravent la neurodégénération. La compréhension des différences fonctionnelles entre ces populations de microglies est un axe de recherche important. Les chercheurs ont découvert que l’activation de l’ISR incite les microglies à produire et libérer des lipides toxiques, qui endommagent les neurones et les cellules progénitrices d’oligodendrocytes, deux types cellulaires essentiels pour le fonctionnement du cerveau et particulièrement affectés dans la maladie d’Alzheimer. Le blocage de cette réponse au stress ou de la voie de synthèse des lipides a inversé les symptômes de la maladie d’Alzheimer dans des modèles précliniques. Ainsi, l’activation de l’ISR des microglies représente un phénotype neurodégénératif, soutenu en partie par la sécrétion de lipides toxiques.

Nouvelle collaboration pour un antagoniste du récepteur GLP-1 à longue action

Par Guillaume2 janvier 2025Laisser un commentaire

**Partenariat avec Gubra pour identifier et faire avancer un candidat antagoniste du récepteur GLP-1 à longue action vers des études précliniques**

La société biopharmaceutique américaine **Amylyx Pharmaceuticals** a annoncé un partenariat stratégique avec la biotech danoise **Gubra** dans le but de développer un nouvel antagoniste du récepteur GLP-1 à longue action. Cette collaboration intervient alors qu’Amylyx cherche à diversifier son portefeuille suite au **retrait de son traitement approuvé par la FDA pour la SLA**, en raison de données cliniques indiquant une absence d’efficacité.

La classe de médicaments GLP-1 a suscité un intérêt considérable dans l’industrie pharmaceutique, grâce au succès généralisé de traitements contre le diabète et de médicaments pour la perte de poids tels qu’Ozempic et Wegovy. Ces médicaments inhibent le récepteur GLP-1 et ont entraîné un regain d’investissement dans la recherche et le développement des maladies métaboliques, tout en étant fortement associés à **des bénéfices potentiels pour la longévité**. Ce n’est pas la première incursion d’Amylyx dans le domaine des GLP-1; plus tôt cette année, elle a acquis un antagoniste du récepteur GLP-1 auprès d’Eiger Biopharma pour 35,1 millions de dollars, en développement comme traitement potentiel contre l’hypoglycémie post-bariatrique.

À travers cette nouvelle collaboration, Amylyx espère tirer parti des capacités technologiques et de l’expertise de Gubra en matière de découverte et de développement de peptides, et envisage d’identifier un candidat principal à faire avancer dans des études permettant d’obtenir une autorisation de médicament (IND). Une fois cet objectif atteint, Amylyx aura la possibilité de diriger le développement ultérieur du candidat thérapeutique.

Dans une déclaration commune, les co-directeurs généraux d’Amylyx, **Joshua Cohen et Justin Klee**, ont affirmé que « le récepteur GLP-1 est une cible biologique bien caractérisée et l’un des régulateurs clés de la réponse insulinique au glucose. Étant donné les données très significatives que l’avexitide, notre antagoniste du récepteur GLP-1, a générées jusqu’à présent, nous sommes ravis d’explorer davantage cette voie et le potentiel d’ajouter à notre pipeline un nouvel antagoniste du récepteur GLP-1 à longue action. »

**Gubra** recevra des paiements initiaux et de recherche et pourrait gagner plus de **50 millions de dollars** en jalons de développement et de commercialisation si le projet réussit. De plus, l’accord comprend des dispositions pour des redevances à un chiffre moyen sur les ventes nettes mondiales.

Fondée au Danemark en 2008, Gubra possède une expertise spécialisée dans la découverte de médicaments à base de peptides et la recherche préclinique, avec un accent particulier sur les maladies métaboliques et fibrosantes. L’entreprise affirme que son processus de découverte de médicaments intègre l’apprentissage automatique et l’analyse basée sur l’IA, permettant un dépistage rapide des candidats peptides pour identifier ceux ayant les profils thérapeutiques les plus prometteurs.

Le PDG de Gubra, **Henrik Blou**, a exprimé sa satisfaction concernant ce partenariat : « Nous sommes ravis de collaborer avec Amylyx pour faire avancer la recherche sur l’antagonisme du récepteur GLP-1. Ce partenariat et cet accord de développement sont un exemple de la manière dont des entreprises pharmaceutiques de premier plan s’associent à nous pour notre plate-forme de découverte de médicaments à base de peptides basée sur l’apprentissage automatique. »

Le développement de nouveaux antagonistes du récepteur GLP-1 pourrait ouvrir la voie à des thérapies innovantes dans le traitement du diabète et d’autres maladies métaboliques. Cette collaboration entre Amylyx et Gubra souligne les perspectives prometteuses d’un domaine en pleine expansion.

**Conclusion**: Si cette collaboration aboutit, elle pourrait révolutionner les approches thérapeutiques en matière de régulation de la glycémie et de gestion du poids, offrant ainsi des options nouvelles et potentiellement plus efficaces pour les patients.
Source:https://longevity.technology/news/amylyx-puts-long-acting-glp-1-development-front-and-center-in-new-collab/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=amylyx-puts-long-acting-glp-1-development-front-and-center-in-new-collab

Acide lithocholique : un nouvel espoir pour la santé et la longévité

Par Guillaume2 janvier 2025Laisser un commentaire

### Résumé en français

Les chercheurs suggèrent que l’acide lithocholique, un acide biliaire produit par le microbiome intestinal lors du traitement de la bile, pourrait jouer un rôle dans la capacité de la restriction calorique à ralentir le vieillissement et à prolonger la vie des espèces à courte durée de vie. Des études antérieures ont montré que l’administration d’acide lithocholique à des levures ralentit le vieillissement cellulaire, tandis que les centenaires montrent un microbiome intestinal qui produit davantage d’acide lithocholique. Cependant, il est difficile de déterminer dans quelle mesure les bénéfices de la restriction calorique ou d’un microbiome intestinal modifié découlent des voies impliquant cet acide.

Traditionnellement, la bile, composée principalement d’eau, de bilirubine, de cholestérol et d’acides biliaires, n’a pas attiré autant d’attention que la longévité. Elle est synthétisée dans le foie, stockée dans la vésicule biliaire et libérée dans l’intestin grêle pour émulsifier les graisses alimentaires et améliorer l’absorption des vitamines liposolubles. Les bactéries intestinales, comme les espèces de Clostridium et Lactobacillus, convertissent les acides biliaires primaires en acides biliaires secondaires tels que l’acide désoxycholique et l’acide lithocholique, dont une partie est réabsorbée dans le sang.

Des travaux précédents ont identifié les acides biliaires comme des composés favorables à la santé. Par exemple, les acides dafachroniques, étroitement liés à l’acide lithocholique, prolongent la durée de vie des vers nématodes. L’acide lithocholique, bien qu’il ne prolonge pas la durée de vie chez les mammifères, modifie la physiologie d’une manière qui est cohérente avec une amélioration de la santé, comme la réduction des niveaux de triglycérides, de glucose sanguin et d’inflammation systémique, en partie en activant le récepteur des acides biliaires TGR5. Cet acide est également impliqué dans les effets prolongateurs de vie des transplantations de microbiote intestinal de jeunes souris à des souris âgées, bien que les mécanismes restent flous.

Dans une étude récente, des chercheurs ont administré de l’acide lithocholique à des souris âgées pendant un mois, avec des effets bénéfiques rappelant ceux de la restriction calorique, tels que l’amélioration de la régénération musculaire, de la force de préhension et de la sensibilité à l’insuline. Ces effets dépendaient de l’AMPK. De manière intéressante, l’acide lithocholique a augmenté les niveaux de l’hormone GLP-1 sans entraîner de perte musculaire, contrairement aux médicaments populaires de perte de poids qui se lient au récepteur GLP-1. Chez les nématodes et les mouches, l’acide lithocholique active l’AMPK, augmente la résistance au stress et prolonge la durée de vie, des bénéfices annulés lorsque le gène codant pour l’AMPK est supprimé.

Après avoir écarté TGR5 comme médiateur des effets de l’acide lithocholique, les chercheurs ont analysé l’enzyme SIRT1, démontrant que cet acide stimule SIRT1 pour réguler à la hausse l’AMPK. L’implication du microbiote intestinal dans la production de l’acide lithocholique et les bénéfices de la restriction calorique pourraient expliquer pourquoi les transplantations fécales d’animaux jeunes améliorent la santé et prolongent la durée de vie des animaux âgés, ainsi que pourquoi certaines souris ne répondent pas à la restriction calorique.

### Conclusion
Les perspectives thérapeutiques concernant l’acide lithocholique pourraient offrir de nouvelles avenues pour améliorer la santé et prolonger la vie, bien qu’il reste nécessaire d’explorer davantage ses mécanismes d’action.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2024/12/lithocholic-acid-in-calorie-restriction/

Optimiser la santé osseuse avec iSN40

Par Guillaume2 janvier 2025Laisser un commentaire

### Résumé du texte

Les os sont en constante restructuration grâce aux actions des ostéoclastes et ostéoblastes. Les ostéoclastes dégradent la matrice extracellulaire osseuse, tandis que les ostéoblastes la génèrent. Dans la jeunesse, ces activités sont équilibrées, mais avec l’âge, divers mécanismes favorisent les ostéoclastes, entraînant une réduction progressive de la densité osseuse, conduisant à l’ostéoporose et augmentant le risque de fractures potentiellement mortelles. Une thérapie compensatoire visant à réduire l’activité ostéoclastique ou à augmenter celle des ostéoblastes pourrait être bénéfique. Cependant, identifier des approches efficaces demeure un défi. Dans ce contexte, une nouvelle étude explore une voie potentielle.

### Recherche sur iSN40

L’oligonucléotide CpG (CpG-ODN) iSN40 a été identifié pour sa capacité à promouvoir la minéralisation et la différenciation des ostéoblastes, indépendamment du récepteur TLR9. La étude a examiné la dépendance à TLR9 et l’effet anti-ostéoclastique d’iSN40 pour valider son potentiel en tant que médicament contre l’ostéoporose.

Ligne cellulaire murine RAW264.7 de monocytes/macrophones a été traitée avec le ligand activateur du récepteur du facteur nucléaire κB (RANKL) pour induire la différenciation ostéoclastique. L’impact d’iSN40 a été évalué à l’aide de la coloration à la phosphatase acide résistante au tartrate (TRAP) et de la réaction en chaîne par polymérase en temps réel (RT-PCR). iSN40 a complètement inhibé la différenciation induite par RANKL en empêchant l’expression des gènes ostéoclastogéniques et en induisant les gènes anti-ostéoclastogéniques. Le traitement avec un inhibiteur de TLR9 ou la mutation dans le motif CpG d’iSN40 a annulé l’absorption intracellulaire et l’effet anti-ostéoclastique de ce dernier.

Les résultats démontrent qu’iSN40 est internalisé et reconnu par TLR9 via son motif CpG, modifiant l’expression des gènes ostéoclastogéniques dépendants de RANKL, inhibant ainsi l’ostéoclastogenèse. De plus, il a été confirmé qu’iSN40 inhibe l’ostéoclastogenèse des cellules RAW264.7 co-cultivées avec des ostéoblastes murins (ligne cellulaire MC3T3-E1), présentant ainsi un modèle de remodelage osseux. Cette étude révèle qu’iSN40 offre à la fois des effets pro-ostéogéniques et anti-ostéoclastiques, faisant de ce composé un candidat prometteur en tant que médicament à base d’acides nucléiques pour traiter l’ostéoporose.

### Conclusion

Les recherches sur iSN40 ouvrent des perspectives thérapeutiques encourageantes pour le traitement de l’ostéoporose et le remodelage osseux.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2024/12/a-cpg-oligodeoxynucleotide-promotes-bone-formation/

Nouveautés du 21ème siècle: progrès et défis de la longévité

Par Guillaume2 janvier 2025Laisser un commentaire

### Traduction en Français

Une autre année s’est écoulée, et nous nous retrouvons une fois de plus, au bout de douze mois supplémentaires dans le 21ème siècle et toutes ses merveilles promises. Les auteurs de la science-fiction de l’âge d’or s’étaient glorieux en se trompant dans leurs prévisions des tendances d’utilisation de l’énergie, de calcul et de médecine, prédisant un 21ème siècle de règle à calcul, de capacité de levage omniprésente en orbite et au-delà, et un monde où les sexagénaires auraient toujours de mauvais cœurs et peu de choses pouvaient être faites à ce sujet. Au lieu de cela, il s’avère que l’énergie est difficile à maîtriser, tandis que le calcul a permis la révolution biotechnologique et la perspective de vies plus longues et plus saines grâce à des avancées radicales en médecine. L’expansion dans l’espace attend alors que nous nous concentrons sur le petit échelle de notre biologie cellulaire.

La tendance de l’espérance de vie humaine à long terme continue de croître, malgré les impacts négatifs à court terme de l’obésité. Pourtant, il y a un besoin fort de plaidoyer pour la recherche sur le vieillissement, et le développement de thérapies novatrices ciblant les mécanismes du vieillissement, même si ce domaine progresse à grande vitesse. La progression du vieillissement reste incomplètement comprise et très débattue même si nos connaissances sur les formes fondamentales de dommages causant le vieillissement se sont considérablement étendues. La culture dominante de notre société n’a pas encore adopté une guerre contre le vieillissement comme elle a adopté la guerre contre le cancer. Le plaidoyer des deux premières décennies de ce siècle continue, mais évolue dans le temps. Les organisations de plaidoyer notables, telles que la SENS Research Foundation et Lifespan.io, ont annoncé qu’elles fusionneraient ; le livre « The Death of Death » est maintenant enfin disponible en anglais.

Il y a un changement partiel car, contrairement au début des années 2000, il existe maintenant une industrie de la longévité digne de ce nom. Elle fait partie de l’industrie biopharmaceutique plus large, et est soumise aux mêmes incitations perverses, coûts directs de réglementation, et autres problèmes qui garantissent un cycle de développement très long et lent. Le rythme des progrès n’est nulle part aussi rapide que nous le souhaiterions, même en mettant de côté le terrible marché d’investissement biopharmaceutique de ces deux dernières années, et certains plaideurs ont déplacé leur focus vers ce problème. Néanmoins, la roue tourne. Certains d’entre nous sont même optimistes sur les prochaines décennies. Pendant ce temps, les branches les plus audacieuses de divers gouvernements commencent à venir à la table pour soutenir des domaines de développement, tels que la meilleure mesure de l’âge biologique via des horloges et d’autres moyens, qui sont bien avancés. On s’attend généralement à ce que le soutien gouvernemental arrive tard à la table, dans des domaines à faible risque et haute attention qui sont déjà une conclusion acquise et bien en route vers cette conclusion. Ainsi, ARPA-H s’engage maintenant dans le domaine du développement de la mesure et des horloges.

Une liste croissante de thérapies est en développement préclinique, quelques programmes atteignant des essais cliniques. Même si trop de thérapies en développement visent seulement à ralentir modérément la progression du vieillissement, il en reste plusieurs thérapeutiques potentielles de rajeunissement concentrées sur la réparation des dommages. Cette année, Fight Aging ! a noté des mises à jour de Cyclarity et de Repair Biotechnologies sur l’athérosclérose, Mitrix Bio sur la transplantation mitochondriale, Kimer Med sur leur mise en œuvre de la technologie antivirale DRACO, Lygenesis sur des essais humains d’implants d’organoïdes du foie. Si vous recherchez une vue d’ensemble de l’industrie de la longévité et de ses progrès, Aging Biotech Info continue d’être une excellente ressource.

L’année dernière, le récapitulatif était centré sur les catégories de maladies liées à l’âge plutôt que sur les formes de dommages liés à l’âge décrites dans les propositions de stratégies pour un vieillissement négligeable conçu (SENS), et cela a été à la fois moins utile et beaucoup plus lourd à assembler. Donc, cette année, nous revenons sur les mécanismes causatifs fondamentaux du vieillissement, plus quelques catégories supplémentaires pour couvrir des domaines d’intérêt personnel.

#### Perte Cellulaire / Atrophie

Un des exemples les plus évidents de perte cellulaire conduisant à l’atrophie est le vieillissement du thymus, avec la perte consécutive de fonction immunitaire. Les efforts pour régénérer le thymus avaient connu un certain déclin au milieu et à la fin des années 2010, mais sont maintenant un domaine en plein essor – plusieurs entreprises biotechnologiques travaillent sur la repousse thymique. Le remplacement de cellules par transplantation est l’un des chemins plausibles pour une thérapie globale adressant la perte cellulaire et l’atrophie tissulaire. Même lorsque ces thérapies cellulaires ne sont que des moyens de livrer des molécules de signalisation. Des progrès se font, mais ils sont lents. Les thérapies cellulaires des années passées incluent les efforts pour fournir de nouveaux neurones moteurs aux patients atteints de la maladie de Parkinson, la livraison de cardiomyocytes au cœur vieillissant, et la thérapie cellulaire pour restaurer le thymus âgé.

Au-delà des thérapies cellulaires, il y a l’ingénierie tissulaire et la transplantation de ce tissu généré. Ce domaine prometteur continue de se heurter à des objectifs tels que la création de vasculature nécessaire pour soutenir des tissus plus larges que quelques millimètres ou l’accélération du processus d’impression biotissulaire. Les cellules survivent mieux à la transplantation lorsqu’elles sont introduites sous forme de tissu ou dans des structures tissulaires artificielles. Des exemples récents de transplantation tissulaire incluent des efforts pour remplacer des portions du néocortex et un essai clinique utilisant des feuilles de cellules cornéennes pour remplacer un tissu cornéen endommagé.

L’alternative est de provoquer la réplication dans les populations existantes en augmentant la fonction des cellules souches ou en réactivant les processus de développement pour la réplication dans des populations cellulaires qui ne se répliquent normalement pas beaucoup chez les adultes. Une meilleure compréhension de la façon dont les cellules souches vieillissantes deviennent dysfonctionnelles sera presque certainement nécessaire. Des avancées sont faites chez les organismes modèles, mais ce domaine de recherche semble avoir encore un long chemin à parcourir. Les changements dans le niche des cellules souches, les cellules de soutien entourant les cellules souches, sont probablement importants.

#### Mutation et Autre Dommages à l’ADN Nucléaire

Les dommages aléatoires à l’ADN sont principalement inoffensifs, se produisant dans des cellules ayant peu de réplications restantes ou dans des régions inutilisées du génome. Cependant, les mutations aux cellules souches et aux cellules progénitrices peuvent se propager dans un tissu, produisant du mosaïcisme somatique. Il reste à déterminer l’importance de cela sur le vieillissement, mais la plupart des preuves émergent de l’hématopoïèse clonale d’indétermination, une forme de mosaïcisme somatique dans les cellules immunitaires. Cela peut contribuer à des maladies rénales et au risque d’accident vasculaire cérébral.

Quant aux solutions possibles aux dommages de l’ADN, certaines pistes ont été suggérées. Récemment, il a été découvert que des exemples naturels de mécanismes de réponse aux dommages à l’ADN très efficaces peuvent être transférés entre espèces.

Les dommages dans la structure de l’ADN nucléaire et de son machinerie environnante peuvent être plus subtils que de simples altérations mutationales aux séquences d’ADN. Par exemple, les dommages à l’ADN et la réponse de réparation à ces dommages peuvent indirectement causer des problèmes dans la transcription de l’ADN. Bien que quelques chercheurs soient sceptiques sur le fait que la mutation aléatoire contribue de manière significative au vieillissement, des recherches récentes suggèrent que les cassures aléatoires à double brin de l’ADN et les processus de réparation qui en résultent peuvent altérer la régulation épigénétique.

Ainsi, nous pourrions envisager le reprogrammation partielle, un moyen de réinitialiser l’expression épigénétique en exposant les cellules à des facteurs de Yamanaka. De nombreuses études animales sur le reprogrammation ciblée semblent démontrer des bénéfices. Une meilleure régulation de l’expression des gènes impliquant l’épigénétique est à l’étude dans diverses conditions de vieillissement, y compris les maladies neurodégénératives.

#### Dysfonctionnement Mitochondrial

La pure vision SENS du dysfonctionnement mitochondrial est que l’élément important en découle des dommages à l’ADN mitochondrial. Des chercheurs ont récemment construit un nouveau modèle cellulaire pour mieux évaluer ce mécanisme. Cela diffère d’un malaise plus général de la fonction mitochondriale altérée due aux changements d’expression génique avec l’âge, affectant la dynamique mitochondriale et le processus de contrôle qualité de la mitophagie.

Ces changements peuvent résulter de cycles de réparation des cassures à double brin de l’AD
Source:https://www.fightaging.org/archives/2024/12/a-look-back-at-2024-progress-towards-the-treatment-of-aging-as-a-medical-condition/