Auteur/autrice : Guillaume

Rôle des microglies dans la pathologie et le traitement de la maladie d’Alzheimer

Les microglies constituent des cellules immunitaires innées du système nerveux central (SNC), semblables aux macrophages présents dans d’autres parties du corps. Elles participent à l’entretien des tissus et à la défense contre les pathogènes. Les microglies adoptent différents comportements appelés polarisation, les deux principales étant M1, pro-inflammatoire et orientée vers la chasse aux pathogènes, et M2, anti-inflammatoire et impliquée dans la maintenance des tissus. Une augmentation des microglies inflammatoires est considérée comme une réponse maladaptive du système immunitaire inné, souvent liée au vieillissement du cerveau. Des recherches sont menées pour explorer comment la déplétion et la repopulation des microglies peuvent influencer les pathologies amyloïdes, notamment dans le cadre de la maladie d’Alzheimer. Un des moyens de détruire sélectivement les microglies est l’utilisation du pexidartinib (PLX3397), un médicament qui inhibe l’activité du récepteur CSF1R, entraînant la mort des microglies. Après l’arrêt du traitement, la population de microglies se rétablit en quelques semaines, et les nouvelles microglies montrent moins de traits maladaptatifs que les anciennes. Cela a permis aux chercheurs de tester la clairance des microglies comme base thérapeutique dans des modèles animaux de diverses conditions neurodégénératives. Les résultats sont généralement positifs, mais dans le cadre de la maladie d’Alzheimer, les résultats ne sont pas aussi favorables que prévu. Les microglies jouent un rôle clé dans le neurodéveloppement et la plasticité, ainsi que dans la pathogenèse de divers troubles neurodéveloppementaux et neurodégénératifs. Dans la maladie d’Alzheimer, les facteurs génétiques de risque sont souvent liés à des récepteurs immunitaires exprimés par les microglies, ce qui en fait des cibles importantes pour des thérapies modifiant la maladie. Cependant, dans l’environnement neuroinflammatoire chronique de la maladie d’Alzheimer, le rôle des microglies est complexe. L’inhibition du CSF1R, qui est crucial pour la survie et la prolifération des microglies, a réduit la formation de plaques lorsqu’elle est administrée tôt, mais pas lors de pathologies amyloïdes avancées. Bien que certaines études aient montré que la perte tardive de microglies améliore l’apprentissage et la mémoire, d’autres ont démontré qu’elle augmentait également les dommages neuritiques associés aux plaques. Une autre stratégie prometteuse consiste à renouveler les microglies par déplétion suivie de repopulation. Les microglies adultes peuvent rapidement reconstituer leur niche en une semaine après le retrait de l’inhibiteur de CSF1R, restaurant leur morphologie et leurs fonctions physiologiques. Dans plusieurs modèles de blessures et de vieillissement, les microglies repopulées se sont révélées bénéfiques pour promouvoir la récupération cérébrale et inverser les déficits neuronaux liés à l’âge. Cependant, dans le cadre de la maladie d’Alzheimer, aucune amélioration n’a été observée concernant la pathologie amyloïde ou la fonction cognitive chez les souris transgéniques âgées présentant à la fois des pathologies amyloïdes et tau. En revanche, un renouvellement précoce des microglies a été suggéré pour partiellement corriger les déficits cognitifs en restaurant le phénotype homéostatique des microglies. Cette étude vise à définir les effets dynamiques de la déplétion des microglies suivie de leur repopulation sur la fonction des microglies et la charge en plaques amyloïdes à différents stades de la pathologie amyloïde. Nous avons administré l’inhibiteur CSF1R PLX3397 chez des souris 5xFAD et suivi la dynamique microglies-plaques avec imagerie in vivo. Nous avons révélé une amélioration temporaire de la charge en plaques qui s’est produite pendant les périodes de déplétion ou de repopulation en fonction de l’âge de l’animal. Il est intéressant de noter que, bien que l’amélioration de la charge en plaques n’ait pas persisté à long terme, les microglies repopulées pendant les stades de pathologie intermédiaire à avancée semblaient conserver ou augmenter leur sensibilité au signal noradrénergique, qui est généralement considéré comme anti-inflammatoire. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/clearance-of-microglia-produces-only-a-transient-reduction-in-amyloid-in-a-mouse-model-of-alzheimers-disease/

General Proximity : Une startup innovante pour cibler les protéines indétectables liées à la longévité et aux maladies

General Proximity, une startup biopharmaceutique basée à San Francisco, a récemment levé 16 millions de dollars pour développer des médicaments basés sur la proximité biologique, ciblant des protéines considérées comme ‘indruggables’, liées à des conditions telles que le cancer, les maladies cardiométaboliques, la neurodégénérescence et la longévité. Fondée en 2019, la société se concentre sur la manipulation des ‘protéines effectrices’, qui régulent les processus biologiques en modifiant l’activité d’autres protéines. Leur réseau collectif de protéines, désigné comme ‘effectome’, représente une ressource vaste et largement inexploitée pour le développement de nouvelles thérapies. En utilisant des mécanismes de proximité efficaces, General Proximity vise à modifier précisément les protéines responsables des maladies, facilitant ainsi le développement de traitements capables de moduler l’activité, la dégradation, le repliement et la relocalisation des protéines. Dr Armand B. Cognetta III, le fondateur et PDG, souligne l’importance de la proximité biologique comme régulateur majeur de la biologie, permettant de cibler efficacement les facteurs ‘indruggables’. La startup a déjà identifié des candidats médicaments et a reçu le soutien d’investisseurs prestigieux, dont un récent tour de table de 8 millions de dollars dirigé par Aydin Senkut de Felicis. D’autres investisseurs incluent des fonds de capital-risque axés sur la longévité, tels que age1 et Healthspan Capital. General Proximity a également obtenu des subventions non dilutives, dont un prix de 3 millions de dollars via l’ARPA-H pour développer des thérapies de proximité pour les cancers féminins. La société bénéficie de l’expertise d’une équipe composée de scientifiques de premier plan issus d’instituts de recherche renommés et de vétérans de l’industrie pharmaceutique. Selon Cognetta, les médicaments de proximité pourraient révolutionner la découverte de médicaments à petite molécule et réduire la charge mondiale des maladies plus efficacement que d’autres modalités thérapeutiques actuelles. Source : https://longevity.technology/news/general-proximity-emerges-to-advance-proximity-medicines-for-longevity-and-more/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=general-proximity-emerges-to-advance-proximity-medicines-for-longevity-and-more

Raghav Sehgal : Un Leader Émergent dans la Recherche sur le Vieillissement et la Longévité

Raghav Sehgal, PhD, est un scientifique éminent reconnu pour ses contributions significatives à la recherche sur le vieillissement et à l’utilisation de la biomédecine computationnelle pour relever les défis mondiaux liés au vieillissement et à la longévité. En 2025, il a été inclus dans la prestigieuse liste Forbes 30 Under 30, ce qui souligne son impact dans le domaine de la biologie de la longévité. Son travail porte sur le développement de biomarqueurs avancés pour le vieillissement et la santé humaine, intégrant l’épigénétique, l’intelligence artificielle et la gérontologie pour découvrir des mécanismes biologiques liés au vieillissement. Un de ses projets remarquables, Systems Age, prédit le vieillissement biologique à travers onze systèmes physiologiques distincts et a été licencié à TruDiagnostics, où il est utilisé dans le cadre de la médecine personnalisée sous le nom de SYMPHONYAge. Parallèlement, Sehgal dirige une étude approfondie sur 51 interventions en longévité, qui examine l’impact de traitements pharmacologiques, d’interventions liées au mode de vie et de suppléments sur plus de 100 biomarqueurs épigénétiques. Il développe également des modèles fondamentaux pour le vieillissement épigénétique, tels que CpGPT, une approche basée sur des transformateurs conçue pour améliorer l’interprétabilité des données épigénétiques. En plus de ses recherches académiques, Sehgal collabore avec des fonds de capital-risque, conseillant sur les investissements dans les start-ups de gérontologie et de longévité, tout en apportant des solutions en bioinformatique pour faire avancer le domaine du vieillissement. Il a également reçu plusieurs distinctions, dont le Impetus Aging Grant et le Gruber Science Fellowship, et a été reconnu comme meilleur orateur au Biomarkers of Aging Symposium à la Harvard Medical School. Sehgal souligne que sa reconnaissance dans Forbes représente non seulement un honneur personnel, mais aussi un témoignage du soutien inestimable qu’il a reçu de la communauté de la longévité. Son travail vise à transformer la médecine de réactive à préventive, en intégrant la gérontologie dans la pratique clinique, avec un accent sur le ralentissement du vieillissement pour atténuer l’apparition de maladies chroniques. SYMPHONYAge est présenté comme un outil essentiel pour les médecins, fournissant des informations exploitables sur les systèmes vieillissants chez un individu. L’étude des 51 interventions offre des recommandations basées sur des preuves cliniques concernant les interventions qui diminuent efficacement l’âge biologique. Dans l’ensemble, les efforts de Sehgal ouvrent la voie à une ère transformative de la médecine qui quantifie précisément le vieillissement, habilite les médecins et les patients avec des interventions de longévité validées, et permet des vies plus longues et en meilleure santé. Source : https://longevity.technology/news/raghav-sehgal-named-to-forbes-30-under-30-for-aging-research/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=raghav-sehgal-named-to-forbes-30-under-30-for-aging-research

Les défis et évolutions des cliniques de longévité selon Petr Šrámek

Petr Šrámek, co-fondateur et président de LongevityTech.Fund, participe au Forum de la longévité à Singapour, un événement qui réunit des experts de la science, de la santé et de l’investissement pour discuter des avancées en matière de vieillissement sain. Šrámek est reconnu pour son expertise en investissements liés à la longévité et a joué un rôle clé dans le financement de thérapies précliniques innovantes. Lors de sa présentation, il mettra en lumière les considérations financières et stratégiques liées à l’accélération des thérapies en phase précoce et comment rapprocher la recherche de l’application concrète. Il souligne l’importance d’adopter des approches plus progressives pour ralentir ou inverser le vieillissement, évoquant des initiatives comme l’XPRIZE HealthSpan, qui vise un objectif de rajeunissement de 20 ans. Šrámek observe une croissance de l’intérêt pour le domaine de la longévité, avec l’arrivée de nouveaux investisseurs, bien que les deux dernières années aient été marquées par des défis en matière d’investissement. Les grandes entreprises pharmaceutiques commencent également à créer des départements dédiés à l’acquisition d’actifs liés à la longévité. En ce qui concerne les cliniques de longévité, elles se concentrent sur la prévention réelle, dépassant le simple diagnostic précoce. Šrámek appelle à la mise en œuvre rapide des thérapies pour éviter que les patients ne soient contraints de se tourner vers des solutions offshore. Il insiste sur l’importance d’agir rapidement pour améliorer les biomarqueurs et les paramètres de santé des individus, car le temps est un facteur critique dans la lutte contre le vieillissement. Source : https://longevity.technology/news/flfsg-time-is-ticking-and-we-need-to-do-more-than-just-lifestyle-changes/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=flfsg-time-is-ticking-and-we-need-to-do-more-than-just-lifestyle-changes

Restauration de l’audition par thérapie génique : Vers une nouvelle ère de traitements

Dans une étude publiée dans JCI Insight, des chercheurs ont exploré l’utilisation de la thérapie génique pour restaurer une protéine cruciale et réparer la perte auditive chez les souris. Les neurones afférents de l’oreille interne convertissent les stimuli sonores en signaux électriques grâce à la transduction mécanoélectrique, un processus dépendant de la myosine MYO7A. Des problèmes avec le gène Myo7a peuvent entraîner divers types de surdité. En supprimant ce gène chez des animaux matures, les chercheurs ont constaté un retour à un état non fonctionnel similaire à celui des animaux non encore capables d’entendre. Cet état, qui se développe aussi avec l’âge, est caractérisé par des connexions directes entre les neurones efférents provenant du tronc cérébral et l’oreille interne, ce qui ne se produit pas chez les animaux capables d’entendre. Afin de déterminer si l’intervention sur ce gène pourrait restaurer l’audition, les chercheurs ont développé une souche de souris pouvant être activée pour réduire l’expression du gène Myo7a. Après quelques jours, les souris ont rapidement perdu leur audition, devenant presque complètement sourdes en deux semaines. Ce gène n’affectait pas les neurones afférents, mais plutôt l’innervation des cellules ciliées. La réduction de Myo7a dans les cellules ciliées internes, qui envoient des signaux au cerveau, suffisait à provoquer une surdité. L’injection d’un virus associé à un adénovirus (AAV) dans les oreilles internes de ces souris génétiquement modifiées a montré des effets bénéfiques, avec de nombreuses structures de câblage restaurées en versions fonctionnelles. Cependant, la restauration de l’audition n’était pas complète par rapport à un groupe témoin non affecté, bien que les animaux traités puissent entendre des bruits très forts. Il est important de noter que cette étude a été réalisée sur un modèle de souris génétiquement modifiées et qu’il reste à voir si cette thérapie génique peut être appliquée à des animaux âgés ou à des humains. Les résultats ont également souligné que MYO7A contrôle de nombreux aspects de la perte auditive, souvent attribués à d’autres facteurs. Cette recherche met en lumière le lien entre le bruit fort et la surdité, car le cerveau utilise le système efférent pour réduire temporairement la capacité auditive dans des situations bruyantes. Enfin, les résultats suggèrent que la cochlée adulte est capable d’être remodelée par des changements dans l’expression génique après la naissance, ouvrant la voie à des traitements potentiels pour des personnes atteintes de surdité congénitale ou ayant perdu l’audition à cause de l’exposition répétée au bruit. Source : https://www.lifespan.io/news/a-potential-gene-therapy-for-hearing-loss/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=a-potential-gene-therapy-for-hearing-loss

Impact du Microbiome Intestinal sur la Densité Osseuse Liée à l’Âge

La densité osseuse est influencée par l’équilibre d’activités entre les cellules ostéoblastes, qui construisent l’os, et les cellules ostéoclastes, qui le décomposent. Avec l’âge, l’activité des ostéoclastes tend à prédominer sur celle des ostéoblastes, ce qui peut mener à l’ostéoporose. Des études récentes suggèrent que la composition du microbiome intestinal pourrait jouer un rôle dans la perte de densité osseuse liée à l’âge. En effet, des mécanismes d’inflammation chronique sont souvent impliqués dans le vieillissement, et un microbiome intestinal plus inflammatoire pourrait aggraver les conditions telles que l’ostéoporose. Cependant, des recherches utilisant des souris sans germes ont montré que des différences significatives dans la présence d’un microbiome intestinal n’affectent pas de manière significative la perte de densité osseuse liée à l’âge, suggérant ainsi un rôle minimal du microbiome intestinal dans ce processus. Une étude a notamment examiné des souris CB6F1 âgées de 24 mois, sans germes, et a constaté que leur phénotype osseux était similaire à celui de leurs homologues colonisés par transplantations fécales. De plus, la perte osseuse entre 3 et 24 mois était comparable entre les souris sans germes et celles spécifiques aux pathogènes. L’analyse des échantillons fécaux a révélé un changement microbien dépendant de l’âge, avec des modifications du potentiel métabolique énergétique et nutritionnel. L’étude a également mis en évidence une augmentation du métabolisme de la S-adénosylméthionine chez les souris âgées, un processus associé au vieillissement de l’hôte. En colonisant des souris sans germes avec des microbiomes fécaux provenant de donneurs jeunes ou âgés, les chercheurs ont conclu que la perte osseuse liée à l’âge se produisait indépendamment du microbiome intestinal, soulignant ainsi la complexité des interactions entre le microbiome, l’âge et la santé osseuse. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/age-related-loss-of-bone-density-is-independent-of-the-gut-microbiome/

Rôle des Mitochondries dans la Communication Cellulaire et le Vieillissement

Les mitochondries, souvent décrites comme les centrales énergétiques des cellules, ont des rôles bien plus complexes et variés. Elles ne se contentent pas de produire de l’adénosine triphosphate (ATP), mais agissent également comme des hubs de communication moléculaire, influençant les autres mitochondries, les cellules environnantes et les cellules voisines. Lorsqu’elles deviennent dysfonctionnelles, ce qui est courant dans les tissus âgés, ces communications peuvent être altérées de manière potentiellement nuisible. Les mécanismes de ce phénomène ne sont pas encore entièrement compris, illustrant ainsi l’interaction complexe entre le vieillissement dégénératif et la biochimie cellulaire. Les mitochondries jouent un rôle essentiel dans le contrôle de diverses voies, notamment l’immunité, les réactions au stress, le métabolisme et le destin cellulaire. Pour accomplir ces fonctions, elles ont développé des systèmes de communication intracellulaire et intercellulaire sophistiqués. Au sein des cellules, ces voies de communication impliquent des connexions directes entre les mitochondries et d’autres structures subcellulaires, ainsi que le transport indirect d’ions, de métabolites et d’autres messagers intracellulaires à travers des vésicules. Les mitochondries peuvent également déclencher des réactions de stress ou d’autres modifications cellulaires qui libèrent des facteurs cytokiniques à l’extérieur des cellules, ces facteurs pouvant interagir avec différents tissus pour répondre à des défis immunologiques. La communication mitochondriale désigne les processus par lesquels les mitochondries échangent des informations et des capacités énergétiques avec leurs voisines, englobant également les interactions physiques et l’échange de produits chimiques et de métabolites avec d’autres organelles. Cependant, ce processus repose sur un effort synchronisé de nombreux éléments, ce qui le rend vulnérable à des dérégulations, notamment entre les mitochondries et les cellules hôtes, ayant des implications significatives dans diverses maladies pathologiques, y compris le vieillissement. Cette revue aborde de manière exhaustive les mécanismes de transduction des signaux impliqués dans la communication mitochondriale et leurs interactions avec les caractéristiques du vieillissement. En soulignant l’importance de la communication mitochondriale dans le processus de vieillissement, elle met en lumière leur rôle indispensable en tant que centres de signalisation cellulaire. De plus, elle se concentre sur l’état des interventions ciblées sur les mitochondries, offrant des cibles thérapeutiques potentielles pour les maladies liées à l’âge. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/harmfully-altered-mitochondrial-communication-as-a-consequence-of-age-related-mitochondrial-dysfunction/

Impact du jeûne et de la restriction calorique sur l’hypertension liée à l’âge

La pression artérielle élevée associée à l’hypertension liée à l’âge représente un problème complexe qui engendre des dommages considérables aux tissus et diverses dysfonctionnalités. Les mécanismes régulant la pression artérielle sont bien compris, offrant plusieurs approches pour réduire cette pression sans aborder directement les dommages cellulaires et tissulaires sous-jacents à l’origine du vieillissement. Des études montrent que le contrôle de l’hypertension à l’aide de traitements pharmaceutiques peut réduire de manière significative le risque de maladies liées à l’âge. La pression artérielle dépend d’un ensemble de facteurs, notamment le rythme cardiaque, la constriction des vaisseaux sanguins et la régulation du contenu en eau du sang par les reins. Des boucles de rétroaction complexes permettent de maintenir la pression artérielle à un niveau donné, tandis que les médicaments sont utilisés pour influencer ces systèmes de signalisation. Une recherche récente a révélé que la restriction calorique, en tant qu’intervention, aide à réduire l’augmentation de la pression artérielle chez des rats âgés, en agissant via le système rénine-angiotensine des reins, une composante essentielle dans la régulation de la pression artérielle et du volume sanguin. La restriction calorique prévient certains des déséquilibres liés à l’âge dans ce système régulateur, diminuant ainsi l’hypertension. L’article souligne également que le vieillissement est associé à des déséquilibres dans les processus hormonaux et métaboliques, affectant l’homéostasie. Le système rénine-angiotensine subit des modifications durant le vieillissement, entraînant une activation excessive de l’angiotensine II, qui contribue à divers problèmes de santé comme l’hypertension et les maladies rénales chroniques. Des études ont montré les effets bénéfiques des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et des bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine sur le vieillissement, avec un impact positif sur l’expression de la klotho et des sirtuines, comparables à ceux de la restriction calorique. Les résultats d’une étude sur les rats ont révélé que des périodes de jeûne, soit un jour de jeûne par semaine ou un jeûne alterné, ont eu un impact significatif sur les composants du système rénine-angiotensine rénal et la pression artérielle. Les changements dans la pression artérielle et le système RAS n’étaient pas significatifs jusqu’à un âge moyen, mais la sénescence a montré une augmentation significative de la pression artérielle et une diminution des protéines AT2R dans les reins. Le jeûne alterné a permis de rétablir les paramètres de pression artérielle et de RAS chez les rats âgés à des niveaux comparables à ceux des jeunes animaux, avec une augmentation significative de la protéine ACE2 par rapport aux jeunes rats. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/fasting-reduces-age-related-hypertension-in-rats/

Vers une Médecine du Vieillissement : Progrès et Défis

Fight Aging! est une plateforme qui publie des nouvelles et des commentaires sur l’objectif d’éliminer toutes les maladies liées à l’âge, en cherchant à maîtriser les mécanismes du vieillissement par la médecine moderne. La newsletter hebdomadaire, envoyée à des milliers d’abonnés, traite de divers sujets relatifs à l’industrie de la longévité et à ses complexités. Reason, le fondateur de Fight Aging! et de Repair Biotechnologies, offre des services de conseil stratégique aux investisseurs et entrepreneurs intéressés par cette industrie. Des articles récents examinent des sujets tels que les essais cliniques, les traitements du vieillissement comme condition médicale, et les maladies neurodégénératives, tels qu’Alzheimer. La nécessité d’une réforme des essais cliniques est également soulignée, car les coûts élevés de développement de nouveaux traitements entravent l’innovation. Des projets tels que Clinical Trials Abundance visent à rendre ces processus plus efficaces. Les avancées dans le traitement des maladies liées à l’âge sont en cours, avec un accent particulier sur la recherche de thérapies régénératives, la compréhension de la biologie du vieillissement et l’amélioration des mécanismes de réparation cellulaire. Des études montrent que des facteurs tels que le statut socio-économique peuvent accélérer le vieillissement. De plus, des recherches explorent la fonction et les mécanismes des microglies dans les maladies neurodégénératives, ainsi que les effets bénéfiques des tissus adipeux bruns sur le métabolisme. En somme, alors que le chemin vers des thérapies de rajeunissement est semé d’embûches, des progrès significatifs sont réalisés dans la lutte contre le vieillissement et les maladies qui y sont associées. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/fight-aging-newsletter-january-6th-2025/

Lutte contre le Vieillissement : Avancées et Défis

Fight Aging! est une publication qui se concentre sur l’actualité et les commentaires liés à l’objectif d’éradiquer toutes les maladies liées à l’âge, en mettant l’accent sur le contrôle des mécanismes du vieillissement par la médecine moderne. La newsletter hebdomadaire est envoyée à des milliers d’abonnés intéressés. Concernant les services de consultation dans l’industrie de la longévité, Reason, le fondateur de Fight Aging! et de Repair Biotechnologies, propose des conseils stratégiques aux investisseurs et entrepreneurs intéressés par les complexités de cette industrie. Les articles publiés abordent divers sujets tels que les essais cliniques, le traitement du vieillissement, la réponse au stress intégrée marquant la dysfonction des microglies dans la maladie d’Alzheimer, et l’impact du statut socio-économique sur le vieillissement. Des propositions sont faites pour rendre le développement des médicaments plus efficace, par exemple avec des essais cliniques moins coûteux. La revue fait également le point sur les progrès réalisés en matière de recherche sur le vieillissement, les thérapies de rajeunissement, et souligne la nécessité d’un soutien accru pour la recherche et le développement de nouvelles thérapies. Les articles couvrent également des études sur les cellules sénescentes, la dysfonction mitochondriale, et les approches de thérapie par les vésicules extracellulaires pour traiter l’arthrose. Enfin, des réflexions sont partagées sur le rôle de la microbiote intestinale et de la cryonie dans le contexte du vieillissement, ainsi que sur les horloges biologiques qui pourraient aider à évaluer l’âge biologique. En somme, Fight Aging! présente une vue d’ensemble des défis et des avancées dans la lutte contre le vieillissement, tout en appelant à des changements radicaux dans les systèmes de réglementation afin d’accélérer le développement des thérapies. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/fight-aging-newsletter-january-6th-2025/