Le rôle central du 7-kétokétostérol (7KC) dans la pathogenèse de l’athérosclérose est bien documenté. En tant que dérivé oxydé toxique du cholestérol, le 7KC s’accumule dans les parois artérielles et contribue à la transformation des macrophages en cellules spumeuses dysfonctionnelles et chargées de lipides. Ces cellules provoquent une inflammation, déstabilisent les plaques et alimentent finalement les maladies cardiovasculaires, qui restent la première cause de mortalité dans le monde. De nombreuses stratégies thérapeutiques ont cherché à réduire les lipides ou à adopter des approches anti-inflammatoires, mais peu ont tenté d’éliminer directement le 7KC des cellules, et moins encore ont réussi à inverser la formation de cellules spumeuses. Cyclarity Therapeutics a publié des données précliniques suggérant que son composé à base de cyclodextrines, UDP-003, peut atteindre cet objectif, avec un profil de sécurité et pharmacocinétique favorable soutenant son aptitude à des essais cliniques chez l’homme. L’étude, dirigée par Bhargava et al., a utilisé des modèles in vitro et ex vivo pour montrer qu’UDP-003 non seulement empêche la formation de cellules spumeuses, mais restaure également la fonction des macrophages même après des dommages induits par le 7KC. Le traitement a réduit l’accumulation intracellulaire de lipides, le stress oxydatif et l’expression des gènes inflammatoires, tout en améliorant l’efflux de cholestérol, la phagocytose et l’efferocytose, des fonctions critiques souvent altérées dans l’athérosclérose avancée. Le composé UDP-003 est décrit comme une thérapie modifiant la maladie potentiellement première de sa catégorie pour l’athérosclérose, capable de restaurer la fonction cellulaire de manière mécaniste. L’approche de Cyclarity allie chimie élégante et science translationnelle pragmatique, offrant une sélectivité élevée pour le 7KC. Les cyclodextrines, qui constituent la structure chimique de base d’UDP-003, peuvent encapsuler des composés lipophiles comme le cholestérol, et la structure dimérique d’UDP-003 confère une sélectivité environ 1000 fois supérieure pour le 7KC par rapport au cholestérol. Cette sélectivité semble être essentielle pour la capacité du composé à éliminer le 7KC des tissus de plaque athéroscléreuse humaine en aussi peu que 15 minutes. Bien que l’accent soit actuellement mis sur l’athérosclérose, le 7KC est de plus en plus reconnu comme un marqueur plus large de pathologie liée à l’âge, avec des niveaux élevés trouvés dans des conditions telles que la dégénérescence maculaire et la maladie d’Alzheimer. Le potentiel d’UDP-003 pourrait donc s’étendre au-delà du système vasculaire. Bien que la restauration de la fonction des macrophages soit remarquable, la régression des plaques n’a pas été clairement démontrée dans les modèles animaux, et l’efficacité dans la réduction des lésions demeure à prouver in vivo. Néanmoins, l’élimination sélective d’une molécule toxique impliquée dans le vieillissement cellulaire et les maladies cardiovasculaires représente une intervention bienvenue. La véritable épreuve pour UDP-003 résidera dans sa capacité à devenir la première thérapie modifiant la maladie de l’athérosclérose, dépendant à la fois de la précision moléculaire et de la performance clinique. Source : https://longevity.technology/news/new-data-supports-cyclaritys-approach-to-atherosclerosis-reversal/
Restauration de la fonction immunitaire par l’élimination sélective du cholestérol toxique dans les cellules spumeuses : vers des essais cliniques pour le composé novateur UDP-003
