Les cellules sénescentes s’accumulent avec l’âge dans les tissus de l’organisme, principalement lorsque les cellules atteignent la limite de Hayflick lors de la réplication, mais aussi en raison de dommages ou de stress. Lorsqu’une cellule devient sénescente, elle cesse de se répliquer et subit des changements métaboliques profonds, ce qui l’amène à sécréter un ensemble de signaux pro-inflammatoires et pro-croissance, connu sous le nom de phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Ce mécanisme joue un rôle utile dans le contexte des cellules potentiellement cancéreuses en attirant le système immunitaire pour les détruire, et il aide à la régénération après une blessure. En jeunesse, les cellules sénescentes sont efficacement détruites par le système immunitaire, mais avec l’âge, cette élimination ralentit, entraînant une accumulation de cellules sénescentes. Les signaux inflammatoires qui sont bénéfiques à court terme deviennent de plus en plus nuisibles à long terme. Une approche possible pour traiter le vieillissement consiste à détruire les cellules sénescentes. Bien que cela semble bénéfique chez les souris, prolongeant leur durée de vie et inversant les dysfonctionnements liés à l’âge, certaines préoccupations subsistent quant aux risques potentiels de cette approche. Par exemple, si les cellules sénescentes soutiennent la structure d’une plaque athérosclérotique, leur élimination pourrait augmenter le risque de rupture de la plaque, entraînant une crise cardiaque ou un AVC. Bien que ce point de vue ne soit pas encore soutenu par un corpus important de preuves, il a conduit plusieurs équipes de recherche à explorer des moyens de réduire le SASP plutôt que de détruire les cellules sénescentes. Si une cellule sénescente ne signalait pas, sa contribution au vieillissement dégénératif serait largement éliminée. Par exemple, les cellules sénescentes chez les rats taupes nus, qui montrent un SASP atténué, ne semblent pas contribuer au vieillissement de la même manière que les cellules sénescentes chez les souris. Les chercheurs s’intéressent donc aux mécanismes détaillés par lesquels l’état sénescent déclenche des signaux inflammatoires, cherchant des cibles potentielles pour des thérapies capables d’interférer avec la génération du SASP sans provoquer d’effets secondaires significatifs dans la biochimie des cellules non sénescentes. Les cellules sénescentes représentent une forme stable d’arrêt du cycle cellulaire, déclenchée par des stress tels que des dommages à l’ADN, l’activation d’oncogènes et le raccourcissement des télomères. Ces cellules accumulent et contribuent à l’inflammation chronique, au dysfonctionnement tissulaire et aux pathologies liées à l’âge en sécrétant des cytokines pro-inflammatoires, des chimiokines et des gènes stimulés par l’interféron, collectivement appelés SASP. La signalisation persistante des dommages à l’ADN dans les cellules sénescentes favorise la formation de fragments de chromatine cytoplasmique et l’activation de la voie cGAS-STING, qui soutient le SASP et l’inflammation systémique. Identifier les moteurs moléculaires qui maintiennent cet état inflammatoire chronique est essentiel pour comprendre et cibler les dysfonctionnements liés à l’âge. Cyclin D1, traditionnellement défini comme un régulateur de la progression de G1 par l’activation de CDK4/CDK6, est paradoxalement élevé dans la sénescence malgré l’arrêt prolifératif. L’importance fonctionnelle de l’augmentation de CCND1 dans les cellules sénescentes non proliférantes reste floue. De plus, il n’a pas été exploré si l’accumulation atypique de CCND1 contribue de manière causale à la signalisation persistante des dommages à l’ADN, au stress de la chromatine cytosolique ou à l’expression des gènes inflammatoires. Cette étude enquête sur le rôle de CCND1 et de sa kinase associée CDK6 dans le maintien des dommages à l’ADN, l’accumulation de chromatine cytosolique et la signalisation inflammatoire en sénescence. Grâce à des modèles in vitro et in vivo, nous révélons un rôle essentiel du complexe CCND1-CDK6 dans la promotion des dommages à l’ADN persistants, la formation de CCF et l’inflammation induite par cGAS-STING. Nous identifions également des interactions jusqu’alors non reconnues entre CCND1 et des protéines kinésines associées à la chromatine, qui ont été impliquées dans l’architecture de la chromatine et la réparation de l’ADN. Enfin, nous montrons que l’ablation génétique de CCND1 dans des hépatocytes âgés ou l’inhibition pharmacologique de CDK4/6 atténue de manière significative la signalisation inflammatoire chronique et améliore le déclin fonctionnel associé à l’âge, suggérant de larges implications thérapeutiques. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/09/the-ccnd1-cdk6-complex-as-a-target-for-senotherapeutics/
