L’intérêt croissant pour les racines cellulaires du vieillissement a conduit à une étude récente publiée dans Nature qui place l’hématopoïèse clonale, souvent perçue à travers le prisme du risque oncogénique, dans un récit biologique plus large. Des chercheurs du Centre for Genomic Regulation et de l’IRB Barcelona ont développé EPI-clone, une méthode sans transgène pour le traçage de lignées clonales utilisant des épimutations somatiques comme codes-barres naturels. En association avec la plateforme Tapestri de Mission Bio, l’équipe a analysé plus de 230 000 cellules uniques à travers les systèmes hématopoïétiques murins et humains, révélant comment les clones de cellules souches fonctionnels émergent, persistent ou s’estompent avec l’âge. Cette technique permet de capturer à la fois l’identité clonale et l’état de différenciation cellulaire à partir du même échantillon de cellule unique, contournant ainsi les limites de l’étiquetage génétique ou de la dépendance à des conducteurs mutationnels connus.
Contrairement aux approches traditionnelles qui impliquent des transplantations ou des modèles génétiquement modifiés, EPI-clone fonctionne directement sur des échantillons non perturbés, offrant une vue particulièrement fidèle du comportement clonal in vivo. Chez les souris, les chercheurs ont constaté que le déclin de la diversité clonale avec l’âge n’est pas simplement une question d’attrition ; un petit nombre de clones de cellules souches, souvent fonctionnellement inertes, deviennent dominants, tandis que de nombreux clones jeunes persistent discrètement. En parallèle, des données humaines ont montré que les mutations d’hématopoïèse clonale connues et des clones auparavant invisibles présentent des biais de lignée similaires, suggérant que les définitions actuelles pourraient être trop étroites. La capacité de détecter la sortie de lignée et la dérive épigénétique en parallèle pourrait avoir des implications au-delà de l’hématopoïèse, notamment si des modèles similaires existent dans d’autres compartiments de cellules souches somatiques.
Pour la gérontologie, ce travail aborde l’une des préoccupations centrales du domaine : comment la réserve fonctionnelle s’érode avec le temps et à quel point nous pourrions être en mesure de la détecter tôt. Le fait que les marques épigénétiques puissent fournir à la fois l’historique de la lignée et l’état cellulaire sans manipulation invasive ouvre des possibilités pour le suivi longitudinal du vieillissement des tissus, identifiant peut-être même des changements précliniques avant que le déclin fonctionnel ne devienne apparent. Avec sa compatibilité inter-espèces et sa scalabilité via des plateformes commerciales, EPI-clone pourrait trouver sa place dans des études plus larges sur la dérive clonale, le potentiel régénératif et la résilience des tissus à un âge avancé.
Cette étude démontre avec élégance que l’épigénome – longtemps apprécié pour son rôle dans la régulation génique – peut également servir de code-barres naturel durable de la lignée cellulaire. En permettant un traçage clonale à haut débit, sans transgène et à résolution de cellule unique, EPI-clone offre une nouvelle perspective sur la manière dont l’hématopoïèse – et peut-être d’autres systèmes dirigés par des cellules souches – vieillissent. La découverte que des clones étendus peuvent manquer de mutations conductrices connues, tout en exhibant des comportements fonctionnellement distincts, rappelle que la dynamique clonale liée à l’âge est plus complexe que le simple récit mutationnel. D’un point de vue translationnel, la scalabilité de cette approche sur une plateforme commerciale est prometteuse, et son applicabilité aux échantillons humains sans manipulation génétique la rapproche de la recherche clinique.
Quoique cette méthode puisse un jour aider à stratifier les trajectoires de vieillissement ou à informer des interventions précoces reste à voir, mais les bases posées ici sont robustes, convaincantes et s’alignent bien avec l’évolution du domaine vers des approches proactives et précises pour une longévité saine. Les auteurs révisent notre compréhension du vieillissement hématopoïétique – non pas comme un déclin uniforme, mais comme un processus sélectif et dynamique façonné par le comportement clonal. Utilisant des épimutations somatiques naturelles comme codes-barres stables, EPI-clone permet un traçage de lignée à haut débit et sans transgène in vivo. Les chercheurs ont découvert qu’un petit nombre de clones de cellules souches hématopoïétiques s’élargissent avec l’âge et prennent le relais d’importantes parties de la production sanguine, tandis que la majorité des cellules souches restent petites, mais fonctionnellement plus similaires aux cellules souches jeunes. La persistance de ces clones jeunes, précédemment obscurcis dans des analyses globales, met en lumière un potentiel régénératif inexploité même dans la moelle osseuse âgée.
Velten voit ce modèle non seulement comme descriptif, mais comme thérapeutiquement actionnable. Les résultats soutiennent l’idée qu’en éliminant les grands clones étendus, on pourrait créer de l’espace dans le microenvironnement de la moelle osseuse pour que les petits clones prennent le relais de la production sanguine. Une étude récente chez des souris utilisant un anticorps thérapeutique fournit des preuves préliminaires pour cette stratégie ; maintenant, avec EPI-clone, les clones étendus chez les humains peuvent être identifiés et profilés à une résolution moléculaire. Cela ouvre la voie à des interventions ciblées qui pourraient restaurer un paysage hématopoïétique plus jeune sans avoir besoin de transplantation ou de thérapie génique. Au-delà de son potentiel diagnostique, Velten pense que la perte de diversité clonale contribue directement au vieillissement fonctionnel. La perte de complexité clonale est un excellent biomarqueur de l’âge biologique du système de formation sanguine, mais elle est plus que cela : les expansions clonales contribuent fonctionnellement au vieillissement. Ces clones dominants produisent souvent plus de cellules myéloïdes et moins de cellules lymphoïdes, déformant le système immunitaire vers l’inflammation et réduisant la capacité adaptative. Ce déséquilibre, observé à la fois chez les souris et les humains, suggère que la sélection clonale liée à l’âge pourrait façonner activement le déclin immunitaire systémique.
Il est important de noter que la plupart des clones étendus identifiés avec EPI-clone manquent de mutations conductrices canoniques. La découverte que la plupart des expansions clonales n’ont pas de mutations conductrices connues souligne que ces expansions clonales apparaissent probablement inévitables, probablement en raison de décennies de compétition entre les cellules souches sanguines au cours de la vie humaine. Cette observation déplace la perception de l’hématopoïèse clonale liée à l’âge loin du risque oncogénique pur, la positionnant plutôt comme une propriété émergente de la dynamique des cellules souches à long terme. EPI-clone capte cette évolution au niveau épigénétique – avant que des changements génétiques apparents ou des symptômes cliniques n’apparaissent. Velten est optimiste quant à la possibilité de traduire EPI-clone au-delà des milieux de recherche. Avec des coûts par échantillon déjà réduits de 100 000 € à 5 000 €, et une baisse projetée à 50 € dans trois ans, il voit un réel potentiel d’intégration dans le suivi longitudinal de la santé. Une fois que nous atteindrons 50 € par échantillon, il pense que cela deviendra l’un des outils permettant d’étudier comment les facteurs liés au mode de vie et à l’environnement façonnent le sang humain et de surveiller le vieillissement chez les individus à haut risque. Bien que la méthode ait été développée pour l’hématopoïèse, l’équipe l’a appliquée avec succès aux cellules endothéliales, et Velten anticipe que des modèles clonaux similaires seront trouvés dans d’autres tissus somatiques maintenus par des cellules souches. Cela pourrait faire d’EPI-clone non seulement une fenêtre sur la biologie sanguine, mais un outil polyvalent pour suivre le vieillissement lui-même. Source : https://longevity.technology/news/clonal-drift-in-aging-blood-tracked-with-natural-barcodes/
