Chaque cellule contient des centaines de mitochondries, essentielles pour la fonction cellulaire. Ces mitochondries sont les descendants évolués de bactéries symbiotiques anciennes et contiennent un petit génome résiduel, l’ADN mitochondrial. La plupart de l’ADN mitochondrial d’origine a migré vers le noyau cellulaire pour être incorporé dans l’ADN nucléaire, mais quelques gènes restent. Malheureusement, l’ADN mitochondrial est moins bien protégé et plus sujet aux dommages que l’ADN nucléaire, et une perte de fonction peut entraîner des mitochondries dysfonctionnelles qui endommagent la cellule. Cela est considéré comme une contribution importante à la perte de fonction mitochondriale liée à l’âge, l’une des causes contributives du vieillissement dégénératif.
Les scientifiques de la Fondation de recherche SENS, maintenant l’Institut de recherche sur la longévité depuis la fusion avec Lifespan.io, travaillent depuis longtemps sur l’expression allotopique des gènes mitochondriaux, ce qui signifie placer une copie de ces gènes dans l’ADN nucléaire, modifiée de manière à ce que les protéines puissent retrouver leur chemin vers les mitochondries. Une source de secours de protéines nécessaires rendrait les dommages à l’ADN mitochondrial sans importance pour la fonction cellulaire. Il s’agit d’un projet difficile, et compte tenu des fonds limités disponibles à ce jour, seuls quelques-uns des treize gènes mitochondriaux restants ont été achevés. Cependant, des progrès ont été réalisés, et les matériaux de recherche d’aujourd’hui décrivent une avancée importante. Les chercheurs ont créé une lignée de souris génétiquement modifiée dans laquelle l’expression allotopique de ATP8 fonctionne clairement pour fournir la protéine ATP8 nécessaire dans les mitochondries.
Antérieurement, la même équipe avait obtenu des résultats prometteurs in vitro, mais trouver un modèle animal approprié s’était avéré difficile : les gènes de l’ADN mitochondrial sont si essentiels que les mutations en eux rendent généralement les souris non viables. Cependant, une certaine lignée de souris existe qui abrite une mutation relativement bénigne dans ATP8, un gène codant pour une sous-unité du complexe de l’ATP synthase, ce qui cause seulement un phénotype légèrement pathologique. Aux côtés de ces mutants, des souris de type sauvage ont été utilisées comme témoins.
L’équipe a synthétisé une version nucléo-compatible de ATP8 et l’a insérée dans le locus ROSA26, un site de « refuge sûr » bien caractérisé dans le génome de la souris. Ce locus est largement utilisé en génie génétique car il permet une expression stable à l’échelle de l’organisme des gènes insérés sans interférer avec d’autres fonctions génomiques essentielles. Les chercheurs ont dû surmonter des défis techniques importants pour parvenir à une expression nucléaire d’un gène normalement exprimé dans les mitochondries (expression allotopique) et pour rendre la protéine transférable aux mitochondries. Finalement, leurs efforts ont payé : ATP8 allotopique a été en mesure de rivaliser avec ATP8 mitochondrial même chez les souris de type sauvage et a surpassé ATP8 mutant. Le gène allotopique était exprimé dans tous les tissus testés par les chercheurs, et la protéine s’est intégrée avec succès dans la machinerie mitochondriale.
En menant des expériences in vivo, l’équipe a examiné comment l’expression allotopique de ATP8 à partir du noyau pourrait aider à résoudre les défauts causés par les mutations de l’ADN mitochondrial. Un modèle de souris avec une polymorphie naturelle dans le gène mitochondrial ATP8 a été utilisé pour générer une souris transgénique portant une version recodée et ciblée des mitochondries de ATP8. Les résultats ont montré que l’expression allotopique de ATP8 était réussie dans tous les tissus testés, et que la protéine était correctement transportée dans les mitochondries et intégrée à l’ATP synthase. De plus, cette protéine n’a eu aucun impact négatif sur la fonction mitochondriale mesurée, le métabolisme ou le comportement. Cette réussite ouvre la voie à l’utilisation de l’expression allotopique comme thérapie génique chez l’homme pour réparer les conséquences physiologiques des défauts de l’ADN mitochondrial qui peuvent s’accumuler dans les maladies mitochondriales congénitales ou liées à l’âge.
En conclusion, l’expression allotopique de gènes mitochondriaux à partir du noyau a montré des résultats prometteurs dans l’amélioration de la fonction mitochondriale et pourrait offrir une nouvelle perspective thérapeutique pour traiter les maladies mitochondriales chez l’homme.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2024/12/allotopic-expression-of-mitochondrial-gene-atp8-in-mice/
