Les Contributions de Mikhail Blagosklonny à la Théorie du Vieillissement : Une Analyse de l’Hypofonction

Mikhail Blagosklonny, un chercheur influent dans le domaine du vieillissement, a proposé la théorie de l’hyperfonction, qui soutient que le vieillissement est causé par une hyperactivité des voies de signalisation, plutôt que par l’accumulation de dommages moléculaires. Cette théorie a été discutée lors d’un échange avec Aubrey de Grey, un défenseur des théories basées sur les dommages, où Blagosklonny a affirmé que le vieillissement n’est pas seulement le résultat de dommages, mais d’une hyperfonction qui peut engendrer des dommages aux organes. Par exemple, il a comparé cela à une voiture qui roule vite dans une allée, entraînant des dommages non pas par rouille, mais par d’autres formes de dégradation. De Grey, tout en reconnaissant la validité de la théorie de l’hyperfonction, a fait valoir que la réparation des dommages reste essentielle pour traiter le vieillissement, soulignant que l’accumulation de dommages oxydatifs et génétiques joue également un rôle crucial. Ce débat met en évidence les paradigmes contrastés dans la recherche sur le vieillissement, mais renforce l’idée centrale de Blagosklonny selon laquelle les interventions sur le vieillissement devraient se concentrer sur la cible de l’hyperfonction. En s’appuyant sur cette théorie, Blagosklonny a proposé que cibler les voies de croissance suractives pourrait aider à atténuer le vieillissement et les maladies associées. Cela a conduit à l’exploration de la rapamycine, un inhibiteur de mTOR, comme agent thérapeutique potentiel. La théorie de l’hyperfonction, ainsi que le modèle de développement connexe de João Pedro de Magalhães, a inspiré un éventail croissant de théories programmatique, y compris l’hypofonction, les programmes coûteux, la théorie des contraintes et la mort adaptative. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/a-snapshot-of-one-portion-of-the-ongoing-debate-over-causes-and-processes-of-aging/

L’interaction entre le système immunitaire et le système nerveux : Une nouvelle perspective sur le vieillissement cérébral

Le système immunitaire est souvent perçu comme un défenseur contre les agents pathogènes et les cellules cancéreuses, mais son rôle s’étend bien au-delà de cela. Il est également crucial pour le fonctionnement et le maintien des tissus, la régénération après des dommages, et la communication dans tout le corps via divers molécules de signalisation. Au fil du temps, le déclin lié à l’âge du système immunitaire impacte ces fonctions, et l’inflammation chronique entraîne des modifications néfastes du comportement cellulaire. Un aspect significatif du vieillissement immunitaire est l’augmentation des signaux inflammatoires non résolus et leurs effets sur les tissus. Pendant des décennies, il a été largement admis que le système immunitaire n’avait aucune influence sur le système nerveux central (SNC) en bonne santé et était souvent considéré comme nuisible dans le contexte des troubles cérébraux. Cette vue reposait sur l’idée de « privilège immunitaire du SNC », soutenue par la présence de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et l’absence supposée d’un système lymphatique dans le SNC. Cependant, des recherches récentes ont révélé une compréhension transformée des relations entre le cerveau et le système immunitaire, ouvrant de nouvelles voies en neurosciences. Il a été démontré que les neurones nécessitent l’assistance et l’ajustement fournis par le système immunitaire adaptatif, ce qui établit des routes de communication nouvelles entre ces deux systèmes. Selon cette perspective, la santé du cerveau dépend de la santé immunitaire, qui est à son tour modifiée par notre mode de vie. Cette interaction complexe entre les systèmes immunitaire et nerveux se produit principalement aux frontières du cerveau, où les cellules immunitaires sont concentrées. Avec l’âge, la fonction de ces frontières et la composition des cellules immunitaires changent, ce qui altère les signaux transmis au cerveau et impacte négativement son fonctionnement. Cela suggère que le déclin cognitif observé chez les personnes âgées n’est pas uniquement dû à la diminution de la fonction neuronale, mais aussi aux modifications dépendantes de l’âge dans les niches immunitaires entourant le cerveau et le système immunitaire périphérique. Comprendre cette route de communication tout au long de la vie et identifier les processus immunitaires qui deviennent défectueux avec l’âge pourrait aider à développer des stratégies potentielles pour le rajeunissement du système immunitaire, afin de ralentir ou même d’arrêter le vieillissement cérébral. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/immune-aging-as-a-driver-of-brain-aging/

Reverser la sénescence cellulaire : Une étude sur les exosomes dérivés de cellules souches embryonnaires humaines

Les cellules sénescentes s’accumulent avec l’âge et contribuent à la dysfonction liée au vieillissement par leurs sécrétions inflammatoires. Une cellule devient sénescente lorsqu’elle atteint la limite de Hayflick en termes de réplication ou en réponse à des dommages ou à un stress. Dans des conditions normales, une cellule sénescente cesse de se répliquer, ce qui est un changement irréversible. Cependant, quelques approches ont montré qu’il est possible de renverser cet état sénescent. La question qui se pose est de savoir si cela vaut la peine. Par exemple, les cellules sénescentes accumulent des dommages à l’ADN à leur entrée dans cet état. Certaines cellules sénescentes le sont pour de bonnes raisons, comme des dommages à l’ADN potentiellement cancérigènes. Permettre à ces cellules de se répliquer à nouveau pourrait poser des problèmes. Malgré cela, certains chercheurs ont exploré le renversement de la sénescence, et une étude récente a montré des résultats prometteurs : les souris impliquées dans l’étude ont vécu plus longtemps, ont montré une amélioration de leur fonction et n’ont pas présenté d’augmentation de l’incidence du cancer. Cela soulève l’hypothèse que la majorité des cellules sénescentes présentes chez un animal âgé ne le sont pas pour de bonnes raisons, et que beaucoup de leurs dommages à l’ADN sont inoffensifs ou peuvent être réparés à la sortie de l’état sénescent. De plus, des thérapies comme la thérapie génique par télomérase pourraient augmenter le risque de cancer en permettant l’activité de cellules problématiques, mais les améliorations de la fonction immunitaire pourraient compenser ce risque. Les cellules sénescentes secrètent également le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), ce qui favorise la sénescence secondaire et perturbe les fonctions tissulaires normales. Cibler ces cellules sénescentes est donc devenu une stratégie prometteuse pour prolonger la durée de vie en bonne santé et retarder l’apparition des maladies liées à l’âge. Les thérapies ciblant les cellules sénescentes se divisent en deux grandes catégories : l’élimination des cellules sénescentes (senolytiques) et la suppression de la signalisation pathologique du SASP (sénomorphiques). Bien que ces stratégies aient montré des bénéfices thérapeutiques dans le vieillissement et les maladies connexes, elles présentent également certaines limites. Par exemple, la stratégie senolytique peut éliminer efficacement les cellules sénescentes lorsque leur nombre est faible, mais leur prévalence dans les tissus augmente avec l’âge, ce qui peut entraîner des dommages tissulaires importants. La suppression du SASP, bien qu’elle ait des effets rajeunissants, peut également entraver la surveillance immunitaire des pathogènes et des cellules cancéreuses. Dans cette étude, les exosomes dérivés de cellules souches embryonnaires humaines (hESC-Exos) ont montré la capacité de renverser la sénescence en restaurant la capacité proliférative des cellules sénescentes in vitro. Dans des souris âgées, le traitement par hESC-Exos a remodelé le paysage prolifératif des cellules sénescentes, entraînant un rajeunissement, comme en témoignent l’augmentation de la durée de vie, l’amélioration des performances physiques et la réduction des marqueurs de vieillissement. L’analyse a identifié miR-302b, enrichi dans les hESC-Exos, qui cible spécifiquement les inhibiteurs du cycle cellulaire. De plus, le traitement par miR-302b a inversé l’arrêt prolifératif des cellules sénescentes in vivo, entraînant un rajeunissement sans préoccupations de sécurité sur une période d’observation de 24 mois. Ces résultats démontrent que l’exosomal miR-302b a le potentiel de renverser la sénescence cellulaire, offrant une approche prometteuse pour atténuer les pathologies liées à la sénescence et au vieillissement. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/mir-302b-rejuvenates-mice-by-allowing-senescent-cells-to-replicate-once-more/

Révolution des neurotechnologies : un programme britannique pour transformer le traitement des maladies cérébrales

Le programme de neurotechnologies de précision d’ARIA vise à révolutionner le traitement des troubles cérébraux, y compris la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson. Les scientifiques de diverses universités britanniques ont reçu un financement de 69 millions de livres sterling de l’Advanced Research and Invention Agency (ARIA) pour faire progresser des recherches innovantes sur les maladies neurodégénératives. Au cours des quatre prochaines années, le programme se concentre sur le développement de technologies avancées capables d’interagir avec le cerveau humain au niveau des circuits, en tenant compte de la spécificité des types cellulaires à travers différentes régions du cerveau. Ce programme finance 18 équipes à travers le Royaume-Uni, favorisant un environnement collaboratif pour stimuler l’innovation en neurosciences et en neurotechnologie. Les avancées en interfaces cerveau-ordinateur, intelligence artificielle, puissance de calcul et thérapies géniques sont mises à profit pour obtenir des traitements plus précis et efficaces pour les troubles cérébraux. Le projet soutient quatre équipes qui travaillent sur des technologies permettant de lire et de moduler l’activité cérébrale sans contact direct avec le cerveau, ainsi que cinq équipes qui se concentrent sur l’amélioration de l’interaction à distance avec le cerveau via des modifications biologiques ou des implants microscopiques. De plus, quatre équipes explorent l’utilisation de cellules ingénierées comme interfaces ‘vivantes’ pour réparer les voies neuronales endommagées, et cinq autres équipes examinent comment concevoir des neurotechnologies de manière inclusive, en impliquant des cliniciens et des personnes ayant une expérience vécue des troubles cérébraux. Quatre projets de recherche à l’Imperial College de Londres ont obtenu près de 15 millions de livres sterling de cette initiative, et la vice-proviseure, le professeur Mary Ryan, a déclaré que ces projets pourraient débloquer les complexités du cerveau humain, permettant une compréhension et une influence de son activité avec une précision sans précédent. Cela pourrait révolutionner le traitement de troubles cérébraux tels que la maladie de Parkinson, l’épilepsie et la maladie d’Alzheimer. Source : https://longevity.technology/news/british-researchers-land-69m-to-advance-treatments-for-neurodegenerative-diseases/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=british-researchers-land-69m-to-advance-treatments-for-neurodegenerative-diseases

Les agonistes des récepteurs GLP-1 : Avantages et risques pour la santé

Une nouvelle étude publiée dans Nature Medicine met en lumière le profil de santé complexe des agonistes des récepteurs GLP-1 (GLP-1RAs), une classe de médicaments initialement conçus pour gérer le diabète de type 2, mais de plus en plus prescrits pour la perte de poids et pour d’autres bénéfices sur la santé. Les chercheurs de l’Université de Washington à St. Louis ont analysé les résultats de santé de 2,4 millions de patients sur six ans, identifiant une combinaison d’avantages significatifs et de risques préoccupants. Ces résultats surviennent dans un contexte de popularité croissante des GLP-1RAs, tels que l’Ozempic et le Wegovy de Novo Nordisk et le Mounjaro d’Eli Lilly, qui ont révolutionné le traitement de la perte de poids. Certains individus obtiennent ces médicaments de manière indépendante pour des raisons esthétiques plutôt que médicales. Le Dr Ziyad Al-Aly, auteur principal de l’étude, souligne l’importance d’examiner systématiquement les effets des GLP-1RAs sur tous les systèmes corporels pour mieux comprendre leur impact. L’étude a révélé que ces médicaments réduisent le risque de 42 conditions de santé, y compris une diminution de 12% du risque de développer la maladie d’Alzheimer, ce qui suggère des propriétés neuroprotectrices. De plus, les GLP-1RAs montrent des bénéfices potentiels pour la santé cardiovasculaire et peuvent ralentir la progression d’autres maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson. Cependant, l’étude a également identifié 19 conditions pour lesquelles les GLP-1RAs augmentent le risque, notamment des complications pancréatiques et rénales, ce qui souligne la nécessité d’une vigilance accrue, en particulier chez les patients présentant des vulnérabilités préexistantes. L’étude discute également des mécanismes d’action des GLP-1RAs, qui agissent par deux voies principales : un effet indirect en réduisant l’obésité et les complications liées au diabète, et un impact direct en améliorant l’activité du peptide-1 semblable au glucagon. Bien que ces médicaments puissent avoir des avantages sur la santé, leurs risques associés nécessitent des essais cliniques approfondis avant une prescription à grande échelle, en particulier pour les populations non diabétiques. Les résultats de cette étude soulignent l’importance d’une éducation équilibrée des patients et d’une surveillance appropriée lors de l’utilisation des GLP-1RAs. Source : https://longevity.technology/news/weight-loss-drugs-study-reveals-healthspan-benefits-and-risks/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=weight-loss-drugs-study-reveals-healthspan-benefits-and-risks

Mutations somatiques et remodelage épigénétique : implications pour le vieillissement

Un nouvel article publié dans *Nature Aging* suggère que les mutations somatiques provoquent une remodelage significatif du paysage épigénétique, ce qui pourrait être pertinent pour les futures interventions anti-âge. L’instabilité génomique et les altérations épigénétiques sont deux caractéristiques clés du vieillissement. Les mutations dans les cellules somatiques peuvent résulter d’erreurs de réplication et de stress, tandis que les altérations épigénétiques, telles que la méthylation, régulent l’expression des gènes. Bien que le rôle exact des mutations somatiques dans le vieillissement ne soit pas entièrement clair, la méthylation des sites CpG est fortement corrélée avec le vieillissement, formant la base des horloges épigénétiques. Une étude de l’Université de Californie a exploré la possibilité qu’il existe un lien causal entre mutations et épimutations. Les chercheurs ont découvert que les sites CpG mutés étaient moins souvent méthylés et que ces mutations créaient des motifs de méthylation atypiques dans les régions environnantes du génome. En construisant une horloge des mutations, ils ont constaté qu’elle pouvait prédire l’âge biologique, mais avec une précision inférieure à celle de l’horloge de méthylation. Les résultats montrent que les mutations somatiques expliquent plus de 50 % de la variation de l’âge de méthylation entre individus. Dr. Trey Ideker, auteur principal, a souligné que les horloges épigénétiques peuvent être expliquées par les mutations d’ADN sous-jacentes, ce qui pose des questions sur les efforts actuels pour inverser les changements épigénétiques sans tenir compte des mutations. Les résultats pourraient également avoir des implications pour le reprogrammation cellulaire, où les mutations pourraient perturber le paysage épigénétique après reprogrammation. D’autres chercheurs, comme João Pedro de Magalhães et Dr. Sam Sharifi, ont noté que la pertinence des mutations somatiques dans le vieillissement épigénétique mérite des investigations supplémentaires. La recherche pourrait ouvrir la voie à des horloges basées sur les mutations, offrant potentiellement une meilleure mesure de l’âge, étant donné le caractère permanent des mutations d’ADN et leur accumulation avec l’âge. Source : https://www.lifespan.io/news/new-study-links-epigenetic-changes-to-genetic-mutations/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=new-study-links-epigenetic-changes-to-genetic-mutations

Le rôle essentiel de KIF9 dans la lutte contre la maladie d’Alzheimer

Des chercheurs ont découvert que KIF9, un membre de la famille des kinésines, une protéine qui diminue avec l’âge, joue un rôle essentiel dans la capacité des cellules à éliminer les protéines nocives et à lutter contre la maladie d’Alzheimer dans un modèle murin. La maladie d’Alzheimer est bien connue comme une maladie de protéostasie, caractérisée par des plaques d’amyloïde bêta à l’extérieur des cellules et des enchevêtrements de tau à l’intérieur. Ces accumulations de protéines, qui se produisent avec l’échec de l’autophagie, soulignent l’importance de cette dernière dans la prévention de la maladie. L’autophagie, un processus complexe, implique plusieurs composants, et les kinésines, dont KIF9, sont responsables du transport des lysosomes, essentiels à l’autophagie, le long des microtubules à l’intérieur des cellules nerveuses. Les chercheurs ont mené des expériences sur des modèles murins d’Alzheimer, observant une réduction significative de KIF9 et une augmentation des protéines p62 et LCIII, signes d’une autophagie dégradée. En utilisant des cellules humaines, ils ont également démontré que l’expression accrue de KIF9 pouvait réduire la présence de précurseurs amyloïdes et restaurer les composants autophagiques. De plus, l’administration d’un virus associé à un adénovirus (AAV) pour augmenter l’expression de KIF9 chez des souris modèles d’Alzheimer a conduit à des améliorations comportementales, permettant aux souris de mieux s’acclimater à leur environnement et d’améliorer leur mémoire. Bien que le traitement ait montré des résultats prometteurs, des plaques amyloïdes et des protéines associées demeuraient présentes dans le cerveau des souris traitées. Ce travail met en lumière le rôle crucial de KIF9 dans l’autophagie et la lutte contre l’accumulation de protéines dans la maladie d’Alzheimer, tout en soulignant la nécessité de poursuivre les recherches pour comprendre comment cette approche pourrait être appliquée cliniquement. Source : https://www.lifespan.io/news/fighting-alzheimers-by-helping-neurons-consume-proteins/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=fighting-alzheimers-by-helping-neurons-consume-proteins

Vieillissement ovarien : Rôle des mitochondries et stratégies de préservation

L’âge ovarien est un sujet de préoccupation majeure pour la santé des femmes, car il est associé à une réduction de la durée de vie en bonne santé et à la longévité. La dysfonction mitochondriale est considérée comme l’une des caractéristiques de l’âge ovarien. Les mitochondries jouent un rôle essentiel en fournissant l’énergie optimale aux ovocytes, tout en participant à des processus épigénétiques par le biais de co-substrats. Des études ont montré que les altérations épigénétiques, tant au niveau nucléaire qu’au niveau mitochondrial, contribuent au vieillissement ovarien. Les génomes nucléaire et mitochondrial interagissent entre eux, ce qui entraîne une réponse orchestrée en deux phases, anterograde et rétrograde, impliquant des modifications épigénétiques dans les compartiments nucléaires et mitochondriaux.

Les modifications épigénétiques qui provoquent des changements dans le métabolisme impactent directement la fonction ovarienne. Les co-substrats mitochondriaux clés incluent l’acétyl-CoA, le NAD+, l’ATP et l’acide α-cétoglutarique. Par conséquent, améliorer la fonction mitochondriale dans les ovaires vieillissants pourrait préserver la fonction ovarienne, mener à une longévité ovarienne et à de meilleurs résultats en matière de santé et de reproduction pour les femmes. Cet article décrit le rôle des épigénétiques dirigées par les mitochondries dans le vieillissement ovarien et discute des stratégies pour restaurer le reprogrammation épigénétique dans les ovocytes en préservant, protégeant ou promouvant la fonction mitochondriale. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/mitochondrial-dysfunction-and-ovarian-aging/

Impact du vieillissement et du sexe sur l’expression génique des monocytes et l’inflammation liée aux AVC

Le système immunitaire humain subit des changements significatifs avec l’âge, devenant moins efficace et plus inflammatoire. Ce déclin est complexe et implique de nombreuses populations cellulaires, chacune ayant des comportements et des profils d’expression génique distincts. L’interaction entre ces cellules et d’autres tissus ainsi que des molécules extracellulaires façonne la réponse immunitaire globale. Le vieillissement est lié à une régulation dysfonctionnelle des cellules immunitaires, ce qui contribue à l’apparition de maladies liées à l’âge, telles que les maladies cardiovasculaires, les troubles neurodégénératifs et les syndromes métaboliques. Les monocytes et les macrophages dérivés des monocytes jouent un rôle crucial dans la réponse inflammatoire et influencent le processus de vieillissement, augmentant le risque de maladies inflammatoires. Par exemple, les macrophages dérivés des monocytes sont impliqués dans les accidents vasculaires cérébraux ischémiques, où ils peuvent à la fois aggraver la situation et favoriser la récupération post-AVC. De plus, le sexe biologique des individus influence l’incidence et les résultats des AVC ischémiques, soulignant les différences biologiques entre les hommes et les femmes.

Dans une étude récente, nous avons examiné si l’expression génique des sous-types de monocytes (classiques, intermédiaires et non classiques) dans le sang périphérique humain est influencée par l’âge et le sexe, en se concentrant sur les gènes liés à l’inflammation et à la régénération des tissus après un AVC. L’analyse par cytométrie en flux de 44 échantillons sanguins de volontaires en bonne santé (hommes et femmes âgés de 28 à 98 ans) a révélé que, contrairement à d’autres cellules immunitaires, la proportion de cellules tueuses naturelles (NK) augmentait chez les femmes, tandis que la proportion de cellules B diminuait dans les deux sexes avec l’âge.

En analysant l’expression génique par qPCR, plusieurs gènes ont montré une corrélation différente avec l’âge et le sexe au sein des sous-types de monocytes. Notamment, les gènes ANXA1 et CD36 ont montré une augmentation constante avec l’âge dans tous les types de monocytes, en particulier dans les sous-types intermédiaires et non classiques. D’autres gènes, tels que IL-1β, S100A8, TNFα, CD64, CD33, TGFβ1, TLR8 et CD91, ont été modifiés différemment dans les sous-types de monocytes avec l’âge. La plupart des changements géniques liés à l’âge étaient exprimés de manière différentielle dans les monocytes féminins. Nos données mettent en lumière l’interaction complexe entre l’âge et le sexe dans l’expression des gènes liés à l’inflammation et à la régénération au sein des sous-types de monocytes distincts. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/an-assessment-of-inflammatory-regulators-in-monocytes-demonstrates-the-complexity-of-immune-aging/

Nouvelle Approche Thérapeutique pour l’Athérosclérose : Cyclarity Therapeutics et l’Élimination du Cholestérol Toxique

Un quart de l’humanité meurt d’accidents cardiovasculaires tels que les infarctus du myocarde et les AVC, causés par la rupture de plaques athérosclérotiques qui bloquent les vaisseaux sanguins. Le vieillissement entraîne tous les individus à développer ces plaques, avec le cholestérol, fabriqué dans le foie et transporté par des lipoprotéines de basse densité (LDL), jouant un rôle clé. L’excès de cholestérol est ingéré par des macrophages qui tentent de le transporter vers le foie pour réutilisation via des lipoprotéines de haute densité (HDL). Cependant, avec l’âge ou l’obésité, ce système complexe peut dysfonctionner, entraînant une accumulation de cholestérol dans les parois des vaisseaux sanguins et la formation de plaques graisseuses. Cela représente une simplification du problème, car d’autres facteurs, comme l’inflammation chronique ou les cholestérols oxydés, aggravent la situation en rendant les macrophages moins efficaces. La plupart des traitements contre l’athérosclérose se concentrent sur la réduction des niveaux de cholestérol LDL, mais ces approches ne permettent que de ralentir la croissance des plaques, sans garantir une régression significative. De nombreuses alternatives ont échoué à prouver leur efficacité, et les études actuelles montrent que la régression des plaques est souvent nulle. Cyclarity Therapeutics, une entreprise issue de la communauté SENS, a développé un médicament novateur, UDP-003, qui utilise des cyclodextrines pour éliminer le 7-kétoc cholesterol, un dérivé toxique du cholestérol qui pourrait être crucial dans la progression de l’athérosclérose. L’entreprise a obtenu l’approbation pour un essai clinique de première ligne, qui vise à évaluer la sécurité et l’efficacité de ce traitement sur des patients atteints de syndrome coronarien aigu. Ce programme représente une avancée potentielle pour traiter l’athérosclérose et pourrait offrir de nouvelles perspectives pour la médecine cardiovasculaire, mais il reste à prouver son efficacité réelle dans des essais cliniques. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/cyclarity-therapeutics-to-start-a-first-human-trial-for-clearance-of-7-ketocholesterol/