La maladie d’Alzheimer représente un défi complexe pour les chercheurs et les cliniciens en raison de sa prévalence et de sa destruction progressive, mais aussi de sa complexité biologique. Malgré des investissements considérables et de nombreux essais cliniques, les percées thérapeutiques demeurent rares. Cependant, une nouvelle étude des instituts UCSF et Gladstone propose une approche innovante en utilisant des données transcriptomiques humaines pour guider le repositionnement de médicaments approuvés par la FDA vers une thérapie combinée pour Alzheimer. Cette étude, publiée dans la revue Cell, a utilisé le séquençage d’ARN à noyau unique de cerveaux humains post-mortem pour identifier des changements d’expression génique associés à la maladie dans six types cellulaires majeurs du cerveau. Les signatures de la maladie au niveau cellulaire ont ensuite été mises en correspondance avec la base de données Connectivity Map, qui contient des profils d’expression génique induits par des médicaments. L’objectif était d’identifier des composés capables de renverser les changements transcriptomiques liés à Alzheimer dans plusieurs types cellulaires. Sur plus de 1 300 médicaments testés, 25 candidats ont été retenus, dont 10 étaient déjà approuvés par la FDA et avaient des antécédents d’utilisation dans une base de données de plus d’un million de patients. Les chercheurs se sont concentrés sur deux médicaments, le létrozole et l’irinotécan, qui ont été sélectionnés pour leur capacité à inverser les changements transcriptomiques spécifiques aux neurones et aux cellules gliales. De plus, ces deux médicaments étaient associés à une réduction significative du risque d’Alzheimer dans les données réelles des patients. En utilisant des dossiers cliniques de plus de 1,4 million de personnes âgées de 65 ans et plus, une réduction du risque de 53,4 % pour le létrozole et de 80,5 % pour l’irinotécan a été observée chez les patients traités par rapport aux témoins appariés. Les auteurs ont ensuite validé ces prédictions in silico dans des modèles biologiques de souris 5xFAD, ce qui a révélé une amélioration des performances dans des tâches de mémoire et d’apprentissage, ainsi qu’une réduction des pathologies classiques de la maladie d’Alzheimer. Les signatures transcriptionnelles des cerveaux des souris traitées ont montré un renversement partiel des profils d’expression génique associés à la maladie. En fin de compte, cette étude suggère une nouvelle façon d’aborder Alzheimer, non pas comme une simple protéinopathie, mais comme une perturbation des réseaux cellulaires spécifiques, ce qui pourrait conduire à des stratégies thérapeutiques plus efficaces. La méthode adoptée, centrée sur les données humaines et visant des interventions au niveau des systèmes, pourrait constituer une voie prometteuse pour le traitement de la maladie d’Alzheimer et, plus largement, pour la science de la longévité. Source : https://longevity.technology/news/repurposed-drugs-show-promise-in-alzheimers-combination-therapy/
Réutilisation de médicaments approuvés par la FDA pour inverser les signatures génétiques spécifiques aux cellules dans la maladie d’Alzheimer
