Les chercheurs rapportent une avancée dans la compréhension de la biochimie des interactions pathologiques entre les types cellulaires dans le contexte de la démence vasculaire (VaD). En cartographiant les niveaux d’expression génique dans les tissus vasculaires sains et malades, ils ont identifié une base thérapeutique potentielle dans un ensemble spécifique de niveaux d’expression altérés observés dans les microglies et les oligodendrocytes. L’étude présente des preuves initiales de la restauration de l’expression de deux gènes pour réduire la dysfonction vasculaire et la pathologie. Cependant, cette approche est essentiellement compensatoire, cherchant à éliminer une réaction inadaptée sans aborder les causes sous-jacentes. Cela pourrait offrir des bénéfices limités comparé à une approche qui ciblerait directement les causes, car celles-ci continueraient à engendrer d’autres préjudices. Néanmoins, c’est la méthode généralement adoptée par la communauté de recherche. La démence vasculaire représente environ 25 % de tous les cas de démence. Actuellement, il n’existe pas de traitements directs pour la VaD, et les thérapies symptomatiques existantes, telles que les inhibiteurs de la cholinestérase et la mémantine, montrent une efficacité limitée et échouent à cibler la pathologie vasculaire sous-jacente. La VaD résulte d’un flux sanguin cérébral altéré à cause de pathologies cérébrovasculaires, y compris les AVC ischémiques, les microinfarctus ou la maladie des petits vaisseaux chronique. Un obstacle majeur à l’avancement de la recherche sur la VaD est la compréhension incomplète des réponses spécifiques aux types cellulaires au sein de l’unité neurovasculaire (NVU), qui est l’interaction dynamique entre plusieurs types cellulaires. Cette NVU maintient l’homéostasie cellulaire et orchestre les réponses aux blessures à travers des interactions complexes médiées par la signalisation ligand-récepteur. Dans la VaD, les lésions ischémiques proviennent des cellules endothéliales et se propagent à travers le microenvironnement neurovasculaire, perturbant la communication intercellulaire et entraînant des dommages tissulaires et un déclin cognitif. Les réseaux intercellulaires spécifiques à la VaD, ou interactome, restent largement inexplorés. Pour relever ces défis, les chercheurs ont réalisé un séquençage d’ARN spécifique aux types cellulaires pour profiler les changements transcriptionnels dans les cellules gliales et vasculaires. Les cellules gliales et vasculaires de la substance blanche présentent des profils transcriptionnels spécifiques par rapport aux ensembles de données corticales et cérébrales entières. Les lésions ischémiques perturbent également les gènes associés au vieillissement de la substance blanche. Ils ont construit un interactome complet de la VaD, identifiant des voies de signalisation conservées altérées chez l’humain et la souris, et priorisé deux systèmes de signalisation ligand-récepteur candidats pour une validation fonctionnelle. Ces systèmes sont : (1) le composant de la matrice extracellulaire Serpine2 et son récepteur Lrp1, qui régulent la différenciation des oligodendrocytes et la myélinisation, et (2) l’axe de signalisation CD39-A3AR, qui module l’activation des microglies et la réparation tissulaire. Une expression réduite de Serpine2 favorise la différenciation des cellules progénitrices oligodendrocytaires, favorisant ainsi la réparation, tandis qu’un agoniste spécifique à A3AR, actuellement en essais cliniques pour le psoriasis, restaure l’intégrité tissulaire et la fonction comportementale dans le modèle de VaD. Cette étude révèle des cibles de signalisation intercellulaire et fournit une base pour le développement de thérapies innovantes pour la VaD. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/07/intracellular-signaling-mechanisms-that-offer-a-path-to-treating-vascular-dementia/
Avancées dans la compréhension et le traitement de la démence vasculaire
