La discussion sur l’agrégation des protéines se concentre souvent sur quelques protéines spécifiques qui peuvent s’agréger de manière excessive, formant des dépôts solides et une biologie toxique, comme l’amyloïde-β, l’α-synucléine et la protéine tau. Cependant, de nombreuses autres protéines peuvent également s’agréger à des degrés moindres, surtout lorsque les processus normaux d’assurance qualité et d’élimination sont altérés. Une question intéressante se pose : l’agrégation large de centaines de protéines spécifiques dans les cellules des tissus âgés constitue-t-elle une contribution suffisamment importante à la dysfonction pour être considérée distinctement des changements environnementaux et de la régulation épigénétique de l’expression génique qui causent ce problème ? Les maladies neurodégénératives touchent 1 personne sur 12 dans le monde et demeurent incurables. Au cœur de leur pathogénie se trouve une perte de maintenance des protéines neuronales et l’accumulation d’agrégats protéiques avec l’âge. Pour étudier ce phénomène, des outils bioorthogonaux ont été développés, permettant de marquer le protéome neuronal naissant et d’examiner son turnover avec l’âge, sa propension à s’agréger et son interaction avec les microglies. Les recherches ont révélé que les protéines neuronales se dégradent en moyenne deux fois plus lentement entre les souris de 4 et 24 mois, avec des variations de stabilité entre les différentes régions du cerveau. L’aggregome neuronal, qui comprend 574 protéines, a été identifié, dont près de 30 % montrent une dégradation réduite. L’aggregome inclut des protéines bien connues liées aux maladies ainsi qu’un certain nombre de protéines qui n’avaient pas été associées auparavant à la neurodégénérescence. Il a été découvert que 274 protéines neuronales s’accumulaient dans les microglies, avec 65 % d’entre elles affichant également une dégradation et/ou une agrégation réduite avec l’âge. Parmi ces protéines, celles liées aux synapses étaient particulièrement enrichies, suggérant qu’un enchaînement d’événements découle de la dégradation altérée des protéines synaptiques et de leur agrégation, pouvant mener à leur élimination par les microglies. Ces découvertes mettent en lumière la perte dramatique de maintenance du protéome neuronal avec l’âge, qui pourrait être à l’origine de la perte de synapses liée à l’âge et du déclin cognitif. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/06/a-broad-spectrum-of-protein-aggregation-in-microglia-in-the-aging-brain/
Mois : juin 2025
Avancées prometteuses des cellules CAR dans le traitement de la maladie d’Alzheimer
La recherche sur l’immunothérapie, traditionnellement associée à l’oncologie, entre dans un nouveau domaine avec l’étude menée par l’équipe du Buck Institute for Research on Aging. Cette étude explore l’utilisation des récepteurs antigéniques chimériques (CARs), généralement employés dans le traitement du cancer, pour détecter les caractéristiques clés de la maladie d’Alzheimer, notamment les enchevêtrements de tau et les plaques amyloïdes toxiques. Selon les résultats publiés dans le Journal of Translational Medicine, des CARs dérivés d’anticorps contre Alzheimer peuvent être intégrés dans des cellules immunitaires de souris pour identifier des formes de protéines spécifiques à la maladie avec une grande précision. La motivation derrière cette recherche est de développer des traitements plus ciblés. Dr Julie Andersen, auteur principal de l’article, explique que les traitements actuels agissent comme un marteau-pilon, tandis que l’objectif est de concevoir un scalpel ciblé, surtout face aux effets secondaires croissants des médicaments anti-anticorps contre Alzheimer. Cette recherche représente une avancée importante, non seulement parce que le concept fonctionne in vitro, mais aussi car il repose sur des cibles d’anticorps déjà en phase III d’essai clinique. Cela pourrait accélérer le processus de translational et attirer l’attention des investisseurs. L’extension potentielle de cette technologie à d’autres maladies neurodégénératives, comme la maladie de Parkinson, est également prometteuse. L’équipe du Buck Institute a décidé de rendre publiques les séquences complètes des récepteurs, une démarche rare dans le domaine, afin de stimuler la collaboration et l’innovation dans la communauté de la neuroimmunologie. La spécificité des CARs est cruciale, car la pathologie d’Alzheimer est complexe et les plaques amyloïdes et les enchevêtrements de tau existent sous plusieurs formes, dont certaines sont plus toxiques que d’autres. Les résultats montrent que les cellules immunitaires peuvent être formées pour reconnaître des formes spécifiques de ces protéines, ce qui pourrait révolutionner le traitement. Contrairement aux cellules CAR-T utilisées en oncologie, qui détruisent leurs cibles, ces cellules sont conçues pour guérir, identifiant les protéines spécifiques de la maladie et délivrant un traitement localement. Les implications de cette étude pourraient dépasser la maladie d’Alzheimer, touchant à d’autres conditions associées à l’âge. La transparence adoptée par les auteurs, en publiant les séquences des récepteurs, est une avancée qui pourrait bénéficier à l’ensemble de la communauté scientifique. En somme, même si l’utilisation clinique de ces thérapies cellulaires pourrait prendre encore quelques années, la direction dans laquelle se dirige la recherche est claire : adapter l’ingénierie immunitaire aux besoins complexes du cerveau vieillissant pourrait transformer notre approche aux maladies neurodégénératives et à la longévité. Source : https://longevity.technology/news/engineered-car-immune-cells-show-promise-in-alzheimers/
Fauna Bio lance une plateforme d’IA pour la découverte de cibles thérapeutiques
Fauna Bio, une entreprise de biotechnologie basée à Emeryville, en Californie, a récemment lancé une nouvelle plateforme d’intelligence artificielle nommée « Fauna Brain » pour améliorer la découverte de médicaments. Cette innovation s’appuie sur la biologie unique de mammifères remarquablement résilients afin d’identifier des cibles thérapeutiques basées sur des traits de résistance aux maladies. Fauna Bio utilise des techniques de génomique comparative pour mettre en évidence les mécanismes génétiques conservés chez des espèces ayant évolué pour développer des adaptations physiologiques extrêmes, comme la capacité à hiberner, à se régénérer et à résister au cancer, à la fibrose et à des troubles métaboliques. Avec plus de 46 milliards de lectures de séquences et des milliers de jeux de données omiques, la plateforme Fauna Brain vise à cartographier les traits protecteurs des animaux contre les voies de maladies humaines, révélant ainsi des cibles thérapeutiques prometteuses. Ce système, décrit comme un « système multi-agents », est capable de gérer de manière autonome des tâches complexes, telles que l’identification et la priorisation des cibles médicamenteuses, la synthèse des preuves et la génération de fiches conceptuelles détaillant les mécanismes thérapeutiques et les profils risque-bénéfice. Selon la PDG de Fauna, Ashley Zehnder, Fauna Brain marque une avancée significative dans la traduction de la résilience animale en thérapeutiques humaines. La plateforme peut évaluer des cibles médicamenteuses individuelles en environ 2,5 minutes pour un coût moyen d’un cent, ce qui permet une évaluation rapide et parallèle de nombreux candidats. Fauna Bio a déjà identifié deux cibles qui ont progressé vers des programmes de recherche collaboratifs avec un grand partenaire pharmaceutique. En plus de son approche innovante, Fauna Bio a récemment dévoilé son premier candidat en développement ciblant l’insuffisance cardiaque, et son pipeline interne inclut des programmes dans des domaines tels que les maladies cardiovasculaires, la neuroprotection, l’obésité et la dégénérescence rétinienne. Une collaboration avec Lilly, estimée à 494 millions de dollars, témoigne de l’intérêt des grandes entreprises pharmaceutiques pour l’approche unique de Fauna. Source : https://longevity.technology/news/fauna-bio-launches-ai-powered-target-discovery-platform/
Nouvelle méthode de transfection des cellules souches sénescentes par niosomes
Des chercheurs ont exploré une méthode novatrice de transfection des cellules souches mésenchymateuses (CSM) sénescentes et ont publié leurs résultats dans le journal Cell : Molecular Therapy Nucleic Acids. La modification génétique chez un individu vivant est plus complexe que dans des cellules en culture, nécessitant des approches différentes. Les vecteurs viraux, bien que couramment utilisés pour la thérapie génique, présentent des risques tels que le cancer et des réactions immunitaires inflammatoires. Les liposomes, composés de molécules de graisse, sont souvent étudiés comme alternatives, mais ils peuvent être toxiques et moins efficaces que les virus. Les niosomes, similaires aux liposomes mais fabriqués avec des polysorbates non toxiques, ont été examinés dans divers contextes, notamment la régénération osseuse et la thérapie rétinienne. Les chercheurs ont testé plusieurs formulations de niosomes pour déterminer leur efficacité à transfecter les CSM sénescentes, une approche qui n’avait jamais été tentée auparavant. Deux populations de CSM dérivées de cordons ombilicaux ont été utilisées, soumises à un traitement avec le Palbociclib pour induire la sénescence. Les niosomes ont été complexés avec de l’ADN rapporteur à différents ratios, utilisant soit du squalène, soit du cholestérol, avec ou sans sucrose. Les résultats ont montré que le sucrose augmentait la taille des particules, mais cette relation n’était pas linéaire. Sucrose a également amélioré la capacité des niosomes à protéger l’ADN, en particulier à des ratios bas. Les formulations à base de squalène ont montré une bonne capacité de transfection chez les cellules non sénescentes, mais étaient moins efficaces pour les cellules sénescentes. En revanche, les formulations à base de cholestérol, surtout en présence de sucrose, ont montré une meilleure efficacité. Les niosomes ont été considérés comme moins toxiques que le lipofectamine, qui a entraîné une mortalité élevée chez les CSM. Les cellules sénescentes et non sénescentes ont absorbé les nioplexes par différents mécanismes d’endocytose. Cette étude s’est concentrée sur la transfection plutôt que sur les applications thérapeutiques, et des recherches futures sont nécessaires pour développer des thérapies géniques appropriées et évaluer leur sécurité dans des organismes vivants. Source : https://www.lifespan.io/news/a-new-method-of-modifying-stem-cells/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=a-new-method-of-modifying-stem-cells
Reprogrammation Cellulaire : Une Voie Prometteuse pour le Traitement du Vieillissement
La reprogrammation cellulaire est une approche prometteuse pour traiter le vieillissement en induisant l’expression des facteurs de Yamanaka pendant une période limitée. L’objectif est de modifier l’état épigénétique des cellules pour qu’il devienne plus jeune, tout en préservant leur fonction et en évitant la formation de cellules souches pluripotentes potentiellement nuisibles. Des recherches antérieures ont principalement exploré les technologies de thérapie génique, mais une branche de recherche se concentre sur des petites molécules capables d’induire une expression suffisante des facteurs de Yamanaka. Parmi ces combinaisons de petites molécules, le cocktail 2c a été étudié sur des souris. Bien que les petites molécules permettent une livraison efficace dans tout le corps, des préoccupations subsistent quant aux effets secondaires de ces agents de reprogrammation connus.
La recherche sur la reprogrammation cellulaire partielle par le biais de combinaisons spécifiques de petites molécules pourrait prolonger la durée de vie chez des organismes modèles. Des cocktails chimiques comme RepSox et la tranylcypromine (TCP) pourraient induire des changements bénéfiques liés à l’âge sans les risques associés à une reprogrammation complète. Dans une étude, des souris femelles C3H ont été divisées en deux groupes d’âge : ‘vieux’ (16-20 mois) et ‘senior’ (10-13 mois). Elles ont reçu des injections intrapéritonéales de RepSox (5 mg/kg) et de TCP (3 mg/kg) ou de DMSO (comme contrôle) tous les 72 heures pendant 30 jours.
Dans le groupe ‘vieux’, les souris traitées ont montré une amélioration de l’état neurologique, de la santé du pelage et du squelette, ainsi qu’une angiogenèse corticale accrue, bien que des changements histologiques défavorables aient été observés dans le foie et le cerveau. Dans le groupe ‘senior’, les souris traitées ont affiché un plateau de mortalité après sept mois, tandis que les décès ont continué chez les témoins. Bien que la survie globale n’ait pas montré de différence significative, la durée de vie maximale a augmenté de manière significative chez les souris traitées. Les résultats histologiques ont révélé des changements adaptatifs localisés plutôt que des effets toxiques majeurs. Ces résultats suggèrent que la combinaison de RepSox et de TCP exerce des effets protecteurs sur les phénotypes liés au vieillissement et pourrait potentiellement ralentir les processus de vieillissement systémique chez les souris C3H. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/06/small-molecule-reprogramming-in-mice-with-repsox-and-tranylcypromine/
Lien entre la sénescence cellulaire et le diabète de type 2 : Implications pour la santé métabolique et squelettique
Le diabète de type 2 est une condition principalement causée par un excès de poids, et la perte de poids peut inverser la progression de la maladie, même à des stades avancés. Des recherches montrent que l’excès de tissu adipeux viscéral favorise une plus grande charge de sénescence cellulaire chez les personnes âgées. Les cellules sénescentes contribuent à l’inflammation chronique liée à l’âge, perturbant la structure et la fonction des tissus. Les patients atteints de diabète de type 2 présentent une charge accrue de sénescence cellulaire, ce qui n’est pas surprenant. Des études ont également suggéré que les cellules sénescentes dans le pancréas sont responsables de la dysfonction observée dans le diabète de type 1 et 2, indiquant un mécanisme commun dans ces conditions. Malgré les liens établis entre la sénescence cellulaire et les complications du diabète de type 2 dans des études animales, il existe peu de données corroborant ces résultats chez les humains. Pour remédier à cela, des chercheurs ont mesuré un marqueur validé de la charge de cellules sénescentes chez des participants humains, en comparant les phénotypes de sénescence de femmes en post-ménopause (groupe témoin), de femmes atteintes de diabète de type 2 et d’un groupe de femmes obèses non diabétiques. Les résultats ont montré que l’expression des marqueurs de sénescence (p16 et p21Cip1) était augmentée chez les participants atteints de diabète par rapport aux participants sains, mais pas chez les obèses non diabétiques. De plus, cette expression était associée à des niveaux élevés d’HbA1c et à des facteurs liés au stress cellulaire. Les femmes atteintes de diabète de type 2 ayant les niveaux les plus élevés d’expression de p16 avaient une surface et une épaisseur corticale du tibia significativement réduites. Ces études établissent un lien entre la sénescence cellulaire et les altérations métaboliques et squelettiques dans le diabète de type 2, soulignant la nécessité de recherches supplémentaires sur le rôle de la sénescence cellulaire dans la médiation de la fragilité squelettique et d’autres complications du diabète. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/06/type-2-diabetes-is-associated-with-a-greater-burden-of-cellular-senescence/
Les Cellules Sénescentes : Implications et Thérapies dans les Maladies Cardiovasculaires
Les cellules sénescentes augmentent en nombre dans les tissus du corps avec l’âge. Elles deviennent sénescentes tout au long de la vie, principalement en raison de l’atteinte de la limite de Hayflick sur la réplication, mais aussi en réponse à des blessures ou à divers stress cytotoxiques. Normalement, ces cellules sont éliminées par le système immunitaire ou par mort cellulaire programmée, évitant ainsi leur accumulation. Ce n’est que plus tard dans la vie, lorsque les niveaux de dommages et de stress cellulaire sont plus élevés, que la création de cellules sénescentes dépasse leur élimination, permettant leur accumulation. La recherche se concentre sur le développement de thérapies sénolytiques visant à détruire sélectivement ces cellules, bien que certaines approches sénostatiques et sénomorphiques soient également explorées pour ralentir leur création ou modifier leur comportement. De nombreuses préoccupations subsistent quant à l’utilisation de thérapies sénolytiques, notamment sur la compréhension des cibles et l’application efficace des thérapies. Les cellules sénescentes jouent un rôle significatif non seulement dans le vieillissement, mais aussi dans la pathogénèse des maladies cardiovasculaires, même à un jeune âge. Des études montrent que l’élimination des cellules sénescentes pourrait ralentir et même inverser le vieillissement, conduisant au développement de médicaments sénolytiques. Bien que ces médicaments montrent des effets thérapeutiques bénéfiques dans des maladies cardiovasculaires telles que les cardiomyopathies et l’athérosclérose, les résultats sont contradictoires, suggérant que les effets des thérapies sont dépendants du contexte. Par exemple, dans des maladies cardiaques comme l’infarctus du myocarde, enlever des cardiomyocytes sénescents peut être nuisible si les cardiomyocytes restants ne sont pas suffisants pour maintenir une fonction cardiaque adéquate. D’autre part, l’élimination de ces cellules peut être bénéfique si les cardiomyocytes restants sont capables de compenser. Les facteurs de sécrétion associés à la sénescence (SASP) peuvent également varier selon les stimuli ayant induit la sénescence, ce qui pourrait influencer les effets des thérapies. Les thérapies anti-sénescence représentent une voie prometteuse pour le traitement des maladies cardiovasculaires liées à l’âge, mais il est essentiel d’être prudent avant d’approuver leur utilisation clinique tant que les rôles des cellules sénescentes dans le développement des maladies ne sont pas bien compris et que la sécurité et l’efficacité des médicaments ne sont pas prouvées dans des essais cliniques bien conçus. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/06/a-cautious-view-of-senolytic-therapies-in-the-context-of-cardiovascular-disease/
Lutte contre le Vieillissement : Avancées et Défis dans l’Industrie de la Longévité
Fight Aging! est une publication hebdomadaire qui explore les avancées et les débats autour de la lutte contre les maladies liées à l’âge, en mettant l’accent sur la nécessité de contrôler les mécanismes du vieillissement grâce à la médecine moderne. Le fondateur de Fight Aging! et Repair Biotechnologies, Reason, propose également des services de consultation stratégique pour ceux qui s’intéressent à l’industrie de la longévité. Les articles récents de la publication traitent de diverses questions de recherche sur le vieillissement, y compris les taux de mutation dans le cancer, les changements nécessaires dans les soins de santé face aux nouvelles capacités d’intervention dans le vieillissement, et l’impact des lipides en excès dans les cellules musculaires sur le vieillissement musculaire. D’autres sujets abordés incluent le rôle du microbiome intestinal dans le vieillissement, l’importance du cholestérol LDL pour le risque cardiovasculaire, et l’effet de la restriction calorique sur le vieillissement ovarien chez les primates non humains. La recherche met également en lumière la nécessité de réévaluer les cibles de cholestérol LDL dans la prévention des maladies cardiovasculaires et examine les interventions pharmacologiques potentielles pour améliorer la fonction musculaire et la santé des personnes âgées. L’impact de l’activité physique sur le vieillissement cérébral et les horloges épigénétiques pour mesurer la capacité intrinsèque sont également des thèmes récents. Enfin, les thérapies géniques comme le traitement par Caveolin-1 ont montré un potentiel pour réduire le déclin cognitif dans des modèles murins de la maladie d’Alzheimer, tandis que des études sur l’athérosclérose soulignent la nature insidieuse de cette maladie et son rôle en tant que principale cause de mortalité dans le monde. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/06/fight-aging-newsletter-june-16th-2025/
Essai clinique de HRX-215 : un espoir pour la régénération hépatique chez les patients à risque
HepaRegeniX, une entreprise biotechnologique allemande, a lancé un essai clinique de son médicament de régénération hépatique, HRX-215, destiné aux patients subissant une résection partielle du foie en raison de métastases hépatiques issues d’un cancer colorectal. Cette étude, qui est un essai randomisé, en double aveugle de Phase 1b/2a, inclut 85 patients aux États-Unis et évalue le médicament dans trois groupes de patients selon l’étendue de la résection hépatique nécessaire. L’objectif principal de l’essai est de déterminer si le médicament peut améliorer la régénération du foie, ce qui pourrait élargir l’éligibilité chirurgicale et réduire les complications post-opératoires. HRX-215 est un petit composé administré par voie orale qui inhibe sélectivement la kinase activée par les mitogènes 4 (MKK4), un régulateur clé de la régénération hépatique. Ce médicament a été développé en collaboration avec l’équipe du professeur Lars Zender à l’Hôpital universitaire de Tübingen, qui a démontré le rôle de MKK4 dans le contrôle de l’activité régénérative des hépatocytes. En inhibant MKK4, HRX-215 vise à réactiver les mécanismes naturels de régénération du foie, permettant une récupération plus robuste des hépatocytes dans les foies sains et malades. L’action du médicament pourrait être particulièrement bénéfique pour les patients dont le tissu hépatique restant pourrait être insuffisant pour supporter une récupération après la chirurgie, car l’insuffisance hépatique post-opératoire est un risque majeur qui peut disqualifier les patients de procédures potentiellement curatives. Selon HepaRegeniX, des études précliniques ont montré que HRX-215 accélère la régénération hépatique et stabilise les hépatocytes, améliorant la survie et la fonction hépatique après des résections à haut risque dans des modèles animaux, tout en inversant les dommages fibrosiques et stéatosiques dans des foies malades sans induire une croissance cellulaire incontrôlée. Au-delà de son application dans la chirurgie des métastases hépatiques, on pense que le composé pourrait avoir des implications plus larges, comme le soutien des patients subissant une transplantation hépatique de donneur vivant et ceux souffrant d’hépatite alcoolique. Son potentiel à améliorer la viabilité des greffons pourrait également élargir le pool de donneurs éligibles, abordant ainsi un goulot d’étranglement de longue date dans la transplantation. Les résultats initiaux de l’essai actuel sont attendus dans la seconde moitié de 2025. Source : https://longevity.technology/news/heparegenix-commences-liver-regeneration-drug-trial/
Prévention de la Sénescence Cellulaire Induite par CRISPR/Cas9 : Vers une Nouvelle Approche Thérapeutique
La recherche publiée dans Cell Reports Medicine explore les causes de la sénescence cellulaire induite par la technologie d’édition génique CRISPR/Cas9 et examine des méthodes potentielles pour la prévenir. L’édition génétique des cellules vivantes par CRISPR/Cas9 nécessite trois étapes : la rupture de l’ADN, l’insertion de nouveaux gènes et la réparation de l’ADN. Le processus de rupture et de réparation de l’ADN entraîne une réponse de dommage à l’ADN, impliquant le facteur p53, qui favorise la sénescence cellulaire. Les vecteurs viraux, tels que les lentivirus et l’AAV6, augmentent également les niveaux de p53. Des études antérieures ont montré que l’inhibition temporaire de p53 pourrait permettre aux cellules de se multiplier suffisamment pour être efficaces.
Dans une expérience, les chercheurs ont électroporé les cellules souches hématopoïétiques humaines avec différentes modifications génétiques, utilisant des modifications par AAV6 qui ont entraîné des réactions inflammatoires plus fortes, notamment une augmentation des interleukines et des biomarqueurs de sénescence. L’AAV6 s’est révélé plus efficace pour cibler le locus IL-2RG, mais a également entraîné plus d’inflammation. Les modifications génétiques ont conduit à une augmentation de la sénescence cellulaire, et les cellules exposées à de fortes doses d’AAV6 ont montré une croissance plus lente. Ces résultats ont été confirmés chez des souris immunodéficientes, où les cellules exposées à AAV6 avaient moins de chances de se multiplier par rapport aux groupes témoins.
Pour lutter contre l’inflammation et la sénescence, les chercheurs ont administré de l’anakinra, un antagoniste direct de la cytokine IL-1, en parallèle avec AAV6. Cette approche a considérablement réduit le nombre de cellules modifiées présentant des signes de sénescence. Des traitements ciblant d’autres facteurs inflammatoires, comme NF-κB et p53, ont également montré des résultats similaires sans affecter l’efficacité de l’ingénierie génétique. Cependant, ils ont eu des effets différents sur le taux de mutation, certains augmentant le risque de mutations, tandis qu’anakinra a réduit ce risque.
Bien que des essais cliniques soient nécessaires pour confirmer l’efficacité de cette approche chez l’homme, ces résultats suggèrent que le prétraitement avec anakinra pourrait devenir une procédure standard pour la génération de cellules modifiées destinées à l’engreffement. Les réponses aux dommages à l’ADN et la sénescence sont des effets secondaires indésirables de l’ingénierie génétique, mais cette étude démontre qu’ils peuvent être atténués. Source : https://www.lifespan.io/news/preventing-crispr-from-causing-senescence/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=preventing-crispr-from-causing-senescence