Des chercheurs ont découvert comment et pourquoi l’acide α-cétoglutarique (AKG) affecte la sénescence cellulaire et comment une petite molécule pourrait être utile dans ce processus. Publiés dans la revue Cell Reports, ces travaux mettent en lumière le rôle crucial de l’AKG dans plusieurs processus métaboliques fondamentaux, notamment le cycle de Krebs, par lequel les mitochondries génèrent de l’énergie. L’AKG influence également l’épigénétique et la gestion des composés azotés dans le corps. Il est connu comme un supplément qui peut prolonger la durée de vie et réduire la morbidité chez les souris. L’enzyme isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) est responsable de la synthèse de l’AKG, mais ses niveaux diminuent avec l’âge, et des mutations dans le gène pertinent sont liées au cancer. Les chercheurs ont noté que les liens entre IDH1, AKG et la santé cellulaire à long terme n’avaient pas été suffisamment explorés, et ils ont donc décidé d’examiner ses effets potentiels sur la sénescence cellulaire.
Ils ont d’abord examiné comment le cycle de Krebs change avec le vieillissement. Les cellules souches mésenchymateuses (MSCs) plus jeunes produisent plus de métabolites fondamentaux associés à chaque point du cycle de Krebs. En administrant ces métabolites à d’autres MSCs, ils ont trouvé que seul l’AKG avait des effets sur la prolifération cellulaire, qui diminue avec l’âge. Les niveaux d’AKG étaient également considérablement réduits dans les cellules sénescentes. L’AKG a montré des effets bénéfiques sur les MSCs, que ce soit sous sa forme normale ou en tant que dérivé, le DM-AKG, qui a considérablement augmenté la quantité d’AKG présente dans les cellules. L’administration de DM-AKG à des MSCs humains plus âgés a considérablement augmenté leur prolifération et diminué les niveaux du marqueur de dommage à l’ADN γH2AX, ainsi que les marqueurs de sénescence.
Les chercheurs ont également examiné les protéines impliquées et ont trouvé que de nombreuses molécules interagissant avec l’AKG étaient responsables de la fonction des ribosomes, essentiels à la synthèse des protéines. Un effet crucial a été observé sur la protéine ribosomique RPS23, mais cela était une conséquence en aval de l’AKG qui se lie à OGFOD. Les effets bénéfiques de l’AKG sur les MSCs sénescents étaient absents lorsque l’OGFOD n’était pas exprimé. L’AKG a permis une meilleure placement des atomes de fer dans la réaction entre RPS23 et OGFOD, ce qui est essentiel pour éviter la sénescence prématurée.
D’autre part, la surexpression de l’IDH1 a retardé la sénescence, augmentant les marqueurs de prolifération et diminuant ceux de la sénescence. Ces résultats ont été confirmés comme étant dus à l’augmentation de l’AKG, qui a ainsi augmenté les taux de réaction entre RPS23 et OGFOD. L’administration de l’AKG a également montré des bénéfices en matière de traduction protéique, nécessaire à la réplication cellulaire rapide, tout en augmentant la précision de la lecture génétique.
Les chercheurs ont examiné la scutellarine, une petite molécule qui augmente la production d’IDH1, trouvant qu’elle avait des effets bénéfiques similaires sur la prolifération des MSC et la sénescence. Après avoir administré la scutellarine à des souris âgées de 20 mois pendant 80 jours, les souris traitées ont montré de meilleures performances dans des tests cognitifs et des améliorations de la santé physique. Cependant, ces résultats proviennent d’études cellulaires et murines, et des recherches supplémentaires seront nécessaires pour déterminer si ces effets s’appliquent aux humains. Source : https://www.lifespan.io/news/how-part-of-the-krebs-cycle-affects-senescence/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=how-part-of-the-krebs-cycle-affects-senescence