Mois : mai 2025

L’impact de la diminution du NAD sur l’efficacité des thérapies CAR-T chez les personnes âgées

Le NAD (nicotinamide adénine dinucléotide) joue un rôle crucial dans le métabolisme mitochondrial et ses niveaux diminuent avec l’âge. Cette diminution suscite un intérêt croissant pour des approches visant à augmenter le NAD dans les mitochondries, principalement par le biais de suppléments dérivés de la niacine, tels que le riboside de nicotinamide et le mononucléotide de nicotinamide. Cependant, les essais cliniques réalisés jusqu’à présent indiquent que ces suppléments ne sont pas très efficaces. Les chercheurs suggèrent que des niveaux faibles de NAD pourraient être un facteur déterminant dans l’inefficacité des thérapies CAR-T ciblant le cancer chez les personnes âgées. Les cellules T CAR sont produites à partir de cellules T prélevées sur le patient, modifiées pour cibler les cellules cancéreuses, cultivées et réintroduites dans le patient. Lorsque les cellules T du patient sont moins efficaces, la thérapie CAR-T l’est également. De plus, des études sur des souris femelles âgées montrent que les cellules T CAR générées présentent une dysfonction mitochondriale due à la déplétion de NAD, entraînant de mauvaises propriétés de type « cellule souche » et une fonctionnalité limitée in vivo. L’analyse des données humaines a également révélé que l’âge et le métabolisme du NAD influencent la réponse à la thérapie CAR-T. En ciblant les voies du NAD, les chercheurs ont réussi à restaurer la fonctionnalité mitochondriale des cellules T CAR issues de personnes âgées. L’utilisation d’un petit médicament, 78c, a permis de bloquer spécifiquement l’activité dégradante du NAD de la CD38, en combinaison avec une supplémentation en mononucléotide de nicotinamide. Bien que le NMN seul ne suffisait pas à augmenter les niveaux de NAD dans les cellules T âgées, la combinaison avec l’inhibiteur de CD38 a permis de restaurer les niveaux de NAD à ceux observés chez des témoins plus jeunes. Cette étude démontre que le vieillissement est un facteur limitant pour les réponses efficaces des cellules CAR-T, et que la réparation des obstacles métaboliques et fonctionnels liés à l’âge, tels que la diminution du NAD, constitue une stratégie prometteuse pour améliorer les thérapies CAR-T actuelles et futures. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/nad-deficiency-impairs-car-t-cells-derived-from-older-adults/

L’impact du microbiome sur le vieillissement : mécanismes et implications pour la santé

La recherche sur le vieillissement met en lumière l’impact des dommages à l’ADN et de l’érosion des télomères comme des caractéristiques essentielles du processus de vieillissement. Les mécanismes par lesquels les changements dans les populations microbiennes du corps, en particulier le microbiome intestinal, influencent ces résultats sont discutés. L’inflammation, qui est exacerbée avec l’âge, joue un rôle central dans ces interactions. En effet, les espèces microbiennes bénéfiques diminuent avec l’âge, tandis que des espèces pro-inflammatoires prennent le relais, provoquant des réactions inflammatoires chroniques et non résolues qui perturbent la structure et la fonction des tissus. Ce phénomène est lié à un état d’inflammation de bas grade, caractéristique des individus âgés, et contribue au vieillissement dégénératif. Le vieillissement n’est pas un événement isolé, mais plutôt une interaction complexe de nombreux facteurs internes et externes. Le microbiome humain est devenu un élément essentiel influençant la physiologie de l’hôte et les résultats en matière de santé. La dysbiose, ou le déséquilibre du microbiome, est liée à des conditions de santé liées à l’âge, telles que les maladies cardiovasculaires, les maladies neurodégénératives et les syndromes métaboliques. Les mécanismes de réparation de l’ADN et les points de contrôle du cycle cellulaire protègent la stabilité du matériel génétique à travers les générations cellulaires. Cependant, des facteurs internes et externes menacent continuellement cette stabilité, provoquant des dommages à l’ADN. Un facteur clé du vieillissement cellulaire est le raccourcissement progressif des télomères, qui protègent les extrémités des chromosomes contre des erreurs de réplication. Avec chaque division cellulaire, les télomères s’abrègent, agissant ainsi comme un minuteur moléculaire qui limite la prolifération cellulaire et conduit à la sénescence réplicative. Comprendre comment le microbiome humain, la stabilité génomique et le raccourcissement des télomères sont interconnectés est essentiel pour découvrir les mécanismes du vieillissement et développer des stratégies pour un vieillissement en bonne santé. Cette revue examine comment la dynamique du microbiome influence le vieillissement en déclenchant l’inflammation, le stress oxydatif, la dysrégulation immunitaire et la dysfonction métabolique, qui affectent deux caractéristiques principales du vieillissement : l’instabilité génomique et l’attrition des télomères. Comprendre ces interactions est crucial pour développer des interventions ciblées visant à restaurer l’équilibre du microbiome et à promouvoir un vieillissement sain, offrant ainsi des traitements potentiels pour prolonger la durée de vie en bonne santé et atténuer les maladies liées à l’âge. La convergence des recherches sur le microbiome et le vieillissement promet des perspectives transformantes et de nouvelles voies d’amélioration du bien-être de la population mondiale. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/the-aging-of-the-gut-microbiome-from-a-dna-damage-and-telomere-erosion-perspective/

Montana : Une nouvelle législation pour l’accès aux traitements médicaux expérimentaux

Les régulateurs de l’État du Montana ont récemment adopté une nouvelle législation permettant aux candidats médicaments ayant réussi un essai clinique de phase 1 de être fournis aux patients. Cette avancée vise à offrir aux patients et aux développeurs une plus grande liberté pour explorer des moyens rentables de générer des données humaines et d’introduire des thérapies prometteuses en clinique. Les patients auront désormais la possibilité de choisir leur niveau de tolérance au risque. Cependant, il est important de noter que guider une nouvelle thérapie à travers un essai clinique, même de phase 1, nécessite un investissement considérable en temps et en ressources financières. Même en Australie, où les exigences réglementaires sont moins strictes, les essais cliniques demeurent coûteux et compliqués à réaliser. Il est difficile d’avoir une discussion rationnelle sur les coûts et les efforts requis pour garantir une sécurité raisonnable, d’autant plus que les exigences des régulateurs, comme la FDA, ont considérablement augmenté au fil du temps. Beaucoup d’institutions et d’individus s’opposent à l’idée que les pratiques standard actuelles sont largement au-delà de ce qui est nécessaire pour garantir un haut degré de sécurité pour la plupart des médicaments. Toute proposition de réduire ces exigences suscite de vives inquiétudes, ce qui fait que les normes de bonnes pratiques de fabrication continuent de devenir de plus en plus coûteuses et complexes. De plus, un projet de loi a été adopté au Montana permettant aux cliniques médicales de vendre des traitements non prouvés. Les médecins peuvent désormais demander une licence pour ouvrir une clinique de traitement expérimental et recommander des thérapies non approuvées par la FDA à leurs patients. Cette loi, une fois signée, deviendra la plus vaste du pays en matière d’accès à des médicaments qui n’ont pas été entièrement testés. Elle permet la vente de tout médicament produit dans l’État, à condition qu’il ait été soumis à des essais cliniques de phase I, qui vérifient seulement si un nouveau traitement est sans danger, sans évaluer son efficacité. Ce projet de loi s’inscrit dans une continuité avec la législation existante sur le droit d’essayer, mais vise cette fois à étendre l’accès aux médicaments expérimentaux à une population plus large, en particulier aux passionnés de longévité. Ce groupe, composé de scientifiques, de libertariens et d’influenceurs, espère que le Montana pourra servir de terrain d’essai pour l’accès aux médicaments expérimentaux. Ils envisagent également que cette nouvelle loi facilite l’essai de traitements expérimentaux pour les Américains sans nécessiter de voyage à l’étranger, et potentiellement transforme le Montana en un pôle de tourisme médical. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/expansion-of-the-montana-right-to-try-law-passes/

Avancées et Défis dans la Lutte Contre le Vieillissement et les Maladies Associées

Fight Aging! est une plateforme dédiée à la publication de nouvelles et de commentaires sur les avancées médicales visant à éradiquer les maladies liées à l’âge. Son fondateur, Reason, propose également des services de conseil stratégique pour les investisseurs intéressés par l’industrie de la longévité. Dans le cadre de cette mission, plusieurs articles traitent des mécanismes de l’âge et de leurs implications pour la santé. Parmi les sujets abordés, on trouve le vieillissement testiculaire, la régulation de l’autophagie par SQSTM1, et la compétition XPRIZE sur la longévité, qui encourage le développement de thérapies visant à améliorer la santé des personnes âgées. Les chercheurs explorent également le rôle des cellules T γδ dans l’élimination des cellules sénescentes, la relation complexe entre les éléments transposables et le vieillissement, ainsi que les effets de la perte auditive sur le déclin cognitif. D’autres articles abordent les implications de la protéine p53 sur la longévité, l’inflammation dans les maladies vasculaires cérébrales, et le potentiel des composés mimétiques de restriction en méthionine. L’utilisation de l’apprentissage automatique dans la polypharmacologie pour ralentir le vieillissement est également discutée, ainsi que les hypothèses sur la propagation synaptique et la vulnérabilité sélective dans les maladies neurodégénératives. Enfin, des approches innovantes pour prévenir l’agrégation de l’amyloïde-β et étudier les effets des acides produits par le microbiote intestinal sur l’endothélium vasculaire sont mises en lumière. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/fight-aging-newsletter-may-26th-2025/

Financement de la LSF pour des senolytiques sélectifs contre la neurodégénération à l’Université de Copenhague

Le projet de recherche financé par la Longevity Science Foundation (LSF) à l’Université de Copenhague vise à inverser le vieillissement cérébral en ciblant les astrocytes sénescents, des cellules cérébrales endommagées qui s’accumulent avec l’âge et sont liées au déclin cognitif et aux maladies neurodégénératives. Dirigé par le professeur associé Dr Morten Scheibye-Knudsen, ce projet de trois ans mettra en œuvre un dépistage assisté par intelligence artificielle et des tests de composés à haut débit afin d’identifier des molécules capables d’éliminer ces cellules dysfonctionnelles tout en préservant les neurones sains. L’approche se distingue par sa précision thérapeutique et son applicabilité dans le monde réel, en répondant à une nécessité croissante d’interventions orientées vers les patients dans le domaine de la science du vieillissement. En ciblant les cellules sénescentes résidentes du cerveau, ce projet pourrait révolutionner les méthodes de traitement du déclin cognitif et des maladies neurodégénératives liées à l’âge. Le département de Médecine Cellulaire et Moléculaire de l’Université de Copenhague se consacre à la découverte des fondements moléculaires et génétiques de la santé et de la maladie, en intégrant des approches de biologie moléculaire et de métabolomique pour développer des interventions thérapeutiques qui favorisent un vieillissement sain. Selon Dr Scheibye-Knudsen, le vieillissement de la population mondiale souligne l’urgence d’élaborer des stratégies novatrices pour lutter contre la neurodégénération. Le soutien de la LSF pour ce projet illustre l’importance de relier les découvertes en laboratoire à des applications médicales réelles, avec l’objectif de faire avancer la science du vieillissement dans le système de santé plus large. Joshua C Herring, président et directeur général de la LSF, a exprimé sa confiance dans le fait que cette recherche ciblée peut mener à des interventions significatives dans le vieillissement et la neurodégénération, visant à prolonger la vie tout en améliorant sa qualité. Source : https://longevity.technology/news/ai-and-senolytics-targeting-brain-aging-at-the-cellular-level/

L’IA au service de la polypharmacologie pour ralentir le vieillissement

La recherche sur le vieillissement a longtemps été dominée par une approche de précision, visant à concevoir des médicaments qui ciblent un seul processus biologique. Toutefois, cette méthode a montré ses limites dans le contexte complexe de la biologie du vieillissement. Un nouvel article publié dans Aging Cell souligne l’importance d’adopter une approche de polypharmacologie, où les médicaments sont conçus pour interagir avec plusieurs cibles moléculaires simultanément. Cette étude, fruit d’une collaboration entre Gero à Singapour et Scripps Research en Californie, utilise l’intelligence artificielle (IA) pour identifier des composés capables d’agir sur plusieurs voies biologiques dans le modèle de vers Caenorhabditis elegans. Les chercheurs ont appliqué des réseaux de neurones graphiques pour prédire les composés susceptibles de se lier à des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), qui jouent un rôle crucial dans la signalisation cellulaire. Grâce à cette approche, 22 nouveaux composés ont été sélectionnés et testés, dont 16 ont réussi à prolonger la durée de vie des vers, avec un composé particulier prolongeant la vie de 74 %.

Ce changement de paradigme, qui privilégie les interactions multiples plutôt que les cibles uniques, pourrait révolutionner la découverte de médicaments pour le vieillissement. Les résultats indiquent que ces composés agissent simultanément sur plusieurs clusters de GPCR, renforçant l’idée que le vieillissement est un phénomène systémique, nécessitant des solutions complexes. Bien que les données obtenues sur les vers soient prometteuses, les chercheurs reconnaissent la nécessité de valider ces résultats dans des organismes plus complexes, comme les mammifères, où des optimisations importantes pourraient être requises en raison de la toxicité potentielle des composés. En intégrant des jeux de données pharmacologiques et en utilisant des modèles de réseau, les chercheurs espèrent transformer la découverte de médicaments et mieux comprendre les mécanismes du vieillissement. Ce travail pave la voie vers une médecine qui prend en compte la complexité biologique plutôt que de s’appuyer uniquement sur des solutions simples et ciblées. Source : https://longevity.technology/news/ai-designed-compounds-show-promise-in-lifespan-extension/

Acquisition de Dorian Therapeutics par Altos Labs : Une avancée majeure dans le secteur de la biotechnologie de la longévité

Le secteur de la biotechnologie de la longévité connaît un tournant majeur avec l’acquisition de la startup Dorian Therapeutics par Altos Labs, un leader dans le domaine de la régénération cellulaire. Cette acquisition, dont les modalités financières n’ont pas été divulguées, a été annoncée par la co-fondatrice et PDG de Dorian, Maddalena Adorno, qui a exprimé son optimisme quant aux avancées dans le domaine du vieillissement et de la régénération cellulaire. Dorian, une spin-off de l’Université de Stanford, se concentre sur la sénescence cellulaire, un processus par lequel les cellules vieillissantes ou endommagées cessent de se diviser et s’accumulent dans les tissus, contribuant ainsi aux maladies liées à l’âge et à la diminution de la capacité régénérative. La startup développe des ‘sénoblockers’, des molécules conçues pour neutraliser les effets néfastes des cellules sénescentes tout en réactivant les mécanismes de réparation naturels du corps. Bien que les deux entreprises adoptent des approches scientifiques différentes, des synergies sont clairement présentes. Altos Labs, fondée en 2022 avec un financement de 3 milliards de dollars, vise à améliorer la programmation de la régénération cellulaire pour restaurer la fonction des cellules, des tissus et des organes. Les sénoblockers de Dorian ciblent les régulateurs épigénétiques pour réduire la charge des cellules sénescentes et améliorer la fonction des cellules souches, réactivant ainsi l’expression des gènes juvéniles et les voies de régénération des tissus. La technologie de Dorian modifie l’accessibilité de la chromatine pour orchestrer les programmes cellulaires perturbés par le vieillissement et les maladies, avec des applications potentielles larges dans les conditions liées à l’âge. Les candidats principaux de Dorian ont montré une efficacité préclinique prometteuse dans des modèles de fibrose pulmonaire et d’arthrose. Malgré ses vastes ressources, Altos n’a pas encore lancé d’essais cliniques humains, ce qui reflète probablement les complexités du reprogrammation épigénétique partielle. Cependant, le co-fondateur et scientifique en chef Rick Klausner a laissé entendre l’année dernière qu’il y avait eu des percées précliniques significatives, alimentant les spéculations selon lesquelles les études chez l’homme pourraient bientôt commencer. Comme prévu dans le récent Rapport Annuel sur les Investissements en Longévité 2024, 2025 pourrait être l’année où la reprogrammation cesse d’être théorique pour devenir pratique. Avec l’essai clinique à venir de Life Biosciences, cette acquisition souligne un élan croissant vers la traduction de la science de la régénération cellulaire en réalité thérapeutique. Source : https://longevity.technology/news/altos-labs-snaps-up-dorian-therapeutics/

Impact de la Vitamine D sur l’Attrition des Télomères : Résultats de l’Essai VITAL

Cette étude subordonnée, qui fait partie de l’essai VITAL à grande échelle, a révélé que la supplémentation en vitamine D ralentit presque complètement l’attrition des télomères dans les leucocytes. Les télomères, qui sont des séquences répétitives situées aux extrémités des chromosomes, jouent un rôle crucial dans le vieillissement cellulaire. Chaque division cellulaire entraîne un raccourcissement des télomères, ce qui peut déclencher la sénescence cellulaire. Des études antérieures ont montré que l’attrition des télomères dans les leucocytes, comme les lymphocytes T, peut prédire des maladies chroniques et la mortalité. L’essai VITAL, qui s’est déroulé sur cinq ans et a inclus près de 26 000 participants âgés d’au moins 50 ans, a déjà montré des résultats significatifs concernant la mortalité par cancer et l’incidence de maladies auto-immunes chez les personnes ayant pris de la vitamine D. Dans cette sous-étude, plus de mille participants ont eu leur longueur de télomère mesurée plusieurs fois. Les résultats ont montré que la perte moyenne de longueur de télomère dans le groupe placebo était de 160 paires de bases sur quatre ans, tandis que la supplémentation en vitamine D a réduit cette perte à environ 20 paires de bases. Bien que ces résultats soient significatifs, ils sont à peine statistiquement significatifs en raison des limites des méthodes de mesure de la longueur des télomères. L’association est restée robuste même après avoir pris en compte divers facteurs démographiques et comportementaux. Les résultats suggèrent que la supplémentation ciblée en vitamine D pourrait être une stratégie prometteuse pour contrer le processus de vieillissement biologique, bien que d’autres recherches soient nécessaires. En effet, un petit changement dans la longueur des télomères pourrait avoir des implications cliniques significatives, car c’est le télomère le plus court dans une cellule qui déclenche la réponse aux dommages de l’ADN, poussant la cellule vers la sénescence. En conclusion, cette étude met en lumière l’importance de la vitamine D dans la préservation de la longueur des télomères et ses implications potentielles pour la santé et le vieillissement. Source : https://www.lifespan.io/news/vitamin-d-rescues-telomere-attrition-in-leukocytes/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=vitamin-d-rescues-telomere-attrition-in-leukocytes

Restauration des cellules souches hématopoïétiques : Une approche novatrice pour la médecine régénérative

Les populations cellulaires hématopoïétiques dans la moelle osseuse se détériorent avec l’âge, ce qui affecte négativement la production de cellules immunitaires et de globules rouges. Étant donné l’importance de la dysfonction du système immunitaire dans le vieillissement, il est considéré essentiel de restaurer les populations hématopoïétiques à une compétence juvénile. Plusieurs axes de recherche se concentrent sur cet objectif, dont l’un est le remplacement, c’est-à-dire la livraison d’une population fonctionnelle de cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse, avec le soutien nécessaire pour que ces cellules survivent et s’engagent. Cela nécessite la capacité de générer de manière fiable et rentable des cellules souches hématopoïétiques à partir de cellules souches pluripotentes induites à partir d’un échantillon de tissu fourni par le receveur. La plupart des autres capacités nécessaires pour établir cette forme de thérapie existent, mais la fabrication de cellules souches hématopoïétiques reste un défi. Les chercheurs proposent ici une approche spécifique.

Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) possèdent la capacité de reconstituer à long terme toutes les lignées sanguines et de générer tous les types de cellules sanguines. Ainsi, la génération in vitro de CSH reste un objectif central en médecine régénérative. Malgré de nombreux efforts et des avancées récentes dans le domaine, il n’existe toujours pas de protocole robuste, reproductible et efficace pour générer des CSH authentiques in vitro. Cela suggère que certains éléments régulateurs n’ont pas encore été découverts.

Les chercheurs présentent ici une approche novatrice et impartiale pour identifier les composants endogènes permettant de spécifier les CSH à partir de cellules souches pluripotentes. Ils ont effectué un criblage d’activateurs CRISPR à l’échelle du génome lors de la différenciation mésodermique à partir de cellules souches embryonnaires murines (CSEM). Après différenciation in vitro, les précurseurs KDR+ mésodermiques ont été transplantés dans des souris NSG immunodéficientes primaires et secondaires. Cette approche a permis d’identifier sept gènes (Spata2, Aass, Dctd, Eif4enif1, Guca1a, Eya2, Net1) qui, lorsqu’ils sont activés durant la spécification mésodermique, induisent la génération de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (CSPH). Ces cellules sont capables d’engagements en série et de production multilinéaire (érythroïde, myéloïde, lymphoïde T et B) in vivo. Le séquençage d’ARN à cellule unique a révélé que l’activation de ces sept gènes biaise les corps embryonnaires vers un développement intraembryonnaire, plutôt que vers un développement extraembryonnaire, augmentant le nombre de progéniteurs mésodermiques capables de générer des CSH. Nos résultats soulignent l’importance de la différenciation lors de la spécification de la première couche germinale pour générer des cellules souches sanguines définitives. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/a-recipe-to-produce-hematopoietic-stem-cells-from-embryonic-stem-cells/

Analyse des Protéines Plasmiques et leur Association avec le Vieillissement Biologique

Au cours des vingt dernières années, des recherches sur un ensemble de plus en plus diversifié des horloges biologiques de vieillissement ont démontré que l’analyse d’une base de données biologiques suffisamment complexe permettra de trouver des corrélations avec l’âge. Le vieillissement provoque des changements liés à l’accumulation de formes de dommages cellulaires et tissulaires. Étant donné que ce type de dommage est commun à tous, malgré des variations individuelles dans le rythme du vieillissement, il existe un certain nombre de changements spécifiques liés à l’âge dans les données biologiques qui se produisent de manière similaire chez presque tous les individus. À une époque où l’obtention et l’analyse de données coûtent peu, nous devons nous attendre à un flux continu d’articles où les chercheurs identifient des changements liés à l’âge de plus en plus spécifiques. Dans cette étude, les données de 51 904 participants de la UK Biobank ont été analysées pour explorer l’association entre 2 923 protéines plasmatiques et neuf phénotypes liés au vieillissement. Ces phénotypes comprennent PhenoAge, l’âge biologique KDM, la durée de vie parentale, la fragilité et la longévité. Les niveaux de protéines ont été mesurés à l’aide de la protéomique. La méthode DE-SWAN a été utilisée pour détecter et mesurer les altérations non linéaires dans le protéome plasmatique au cours du vieillissement biologique. Une randomisation mendélienne a été appliquée pour évaluer les relations causales, et une étude d’association à l’échelle du phénotype (PheWAS) a exploré les impacts globaux de ces protéines sur la santé. L’étude a identifié 227 protéines significativement associées au vieillissement, mettant en lumière les voies de l’inflammation et de la régénération. Les résultats ont révélé des motifs fluctuants dans le protéome plasmatique au cours du vieillissement biologique chez les adultes d’âge moyen, soulignant des pics spécifiques de changements liés à l’âge biologique à 41, 60 et 67 ans, ainsi que des modèles de changement protéique liés à l’âge distincts à travers divers organes. De plus, la randomisation mendélienne a soutenu l’association causale entre les niveaux plasmatiques de plusieurs protéines et le vieillissement, soulignant leur importance en tant que cibles médicamenteuses. L’analyse PheWAS des protéines associées au vieillissement a mis en évidence leurs rôles cruciaux dans des processus biologiques vitaux, en particulier en ce qui concerne la mortalité globale, le maintien de la santé et la santé cardiovasculaire. En outre, les protéines peuvent servir de médiateurs dans les modes de vie sains et les processus de vieillissement. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/an-example-of-proteomic-correlations-with-aging/