Mois : mars 2025

Résultats de l’essai clinique de l’UBX1325 pour le traitement de l’œdème maculaire diabétique

Par Guillaume26 mars 2025Laisser un commentaire

La société de biotechnologie UNITY Biotechnology, axée sur la longévité, a récemment publié les résultats préliminaires de son essai clinique de phase 2b ASPIRE, qui évalue le traitement thérapeutique sénolytique UBX1325 comme une option potentielle pour le traitement de l’œdème maculaire diabétique (DME). Bien que les résultats aient montré des améliorations de la vision, l’essai n’a pas atteint son objectif principal, entraînant une chute de 30 % du prix de l’action de l’entreprise. Le DME est une complication sérieuse du diabète qui provoque un gonflement de la macula, entraînant des problèmes de vision. Actuellement, le traitement standard pour le DME repose sur des thérapies anti-VEGF, telles que l’aflibercept de Regeneron, qui présentent des défis pour les patients, notamment une diminution de l’adhérence au traitement. UNITY a noté qu’environ la moitié des patients ne parviennent pas à obtenir des résultats optimaux avec ces traitements et cessent souvent leur thérapie dans les six mois. UBX1325 vise à cibler les cellules sénescentes dans les vaisseaux sanguins rétiniens des patients diabétiques en inhibant une protéine essentielle à leur survie. L’essai a inclus 52 patients ayant peu réagi aux thérapies anti-VEGF. Bien que UBX1325 ait manqué de peu l’objectif principal, la société se montre optimiste quant aux améliorations de l’acuité visuelle observées, qui sont comparables à celles de l’aflibercept. Les résultats suggèrent également que le traitement pourrait offrir des gains visuels plus importants pour les patients atteints de DME modérément agressif. La société prévoit de publier des données complètes sur l’étude dans le deuxième trimestre de 2025. Source : https://longevity.technology/news/unity-biotech-reveals-topline-results-from-senolytic-dme-trial/

Le Rôle Essentiel du C15:0 dans la Résilience Cellulaire et le Vieillissement Sain

Par Guillaume26 mars 2025Laisser un commentaire

La recherche sur la longévité évolue rapidement, avec une attention accrue portée aux interventions moléculaires visant à améliorer la durée de vie et la qualité de vie. Parmi ces avancées, l’acide gras saturé C15:0, récemment reconnu comme acide gras essentiel, se distingue comme un nutriment clé pour la santé cellulaire. Le produit Fatty15, qui est une forme pure et optimisée de C15:0, a été développé en collaboration avec la marine américaine pour lutter contre le déclin cellulaire lié à l’âge. Des études montrent que C15:0 pourrait surpasser d’autres composés de longévité bien établis en termes de bénéfices. Un nouveau livre, « The Longevity Nutrient », décrit la découverte fascinante de C15:0 et les preuves scientifiques qui soutiennent son rôle essentiel pour une santé à long terme. Des recherches indiquent qu’un faible niveau de C15:0 est associé à un vieillissement biologique accéléré, tandis qu’un niveau plus élevé est lié à une résilience accrue et à un ralentissement des processus de vieillissement. C15:0 agit au niveau cellulaire en renforçant les membranes cellulaires contre la peroxydation et les dommages, ce qui est fondamental pour la science de la longévité. Il influence plusieurs caractéristiques bien documentées du vieillissement, telles que la dysfonction mitochondriale et l’inflammation chronique. Des études montrent que C15:0 active l’AMPK, un capteur d’énergie cellulaire, et inhibe mTOR, un cheminement lié au vieillissement cellulaire. Fatty15 a montré plus de 36 bienfaits cliniquement pertinents, plaçant C15:0 dans une position unique parmi les molécules de longévité. De plus, C15:0 pourrait inverser le syndrome de fragilité cellulaire, où les cellules deviennent vulnérables aux dommages. En restaurant des niveaux optimaux de C15:0, on peut réduire les signes de vieillissement accéléré. Le complément Fatty15 est bio disponible et a montré une sécurité à long terme dans des études cliniques. À mesure que la recherche avance, les applications potentielles de C15:0 devraient se développer, notamment en matière de santé métabolique et de protection neurodégénérative. En intégrant C15:0 dans leur régime, les individus peuvent bénéficier d’une approche validée cliniquement pour soutenir la longévité. Source : https://longevity.technology/news/longevity-nutrient-c150-aids-cellular-resilience-and-healthy-aging/

Efficacité du gantenerumab dans la prévention de la maladie d’Alzheimer familiale : résultats d’une étude ouverte

Par Guillaume26 mars 2025Laisser un commentaire

Une étude ouverte menée par l’Université de Washington à St. Louis a montré que le médicament anti-amyloïde gantenerumab réduit le risque de développer la maladie d’Alzheimer familiale chez un sous-groupe de participants. Malgré des investissements considérables dans le développement de thérapies contre Alzheimer, les progrès ont été lents. L’hypothèse de la cascade amyloïde, vieille de plusieurs décennies, soutient que les plaques de peptide amyloïde beta dans le cerveau sont la principale cause de la maladie. Bien que des médicaments comme le leqanemab aient été approuvés pour éliminer ces plaques, leur efficacité sur la progression de la maladie reste modeste. De nombreux chercheurs commencent à remettre en question l’hypothèse amyloïde, car la suppression des plaques ne semble pas inverser les symptômes de la maladie. Ils estiment que les traitements pourraient être administrés trop tard, lorsque la détérioration, en raison de l’accumulation de tangles de protéines tau, est déjà bien avancée. Les essais à long terme pour prouver que les médicaments anti-amyloïdes peuvent prévenir Alzheimer plutôt que simplement ralentir sa progression sont complexes et ont souvent échoué jusqu’à présent. L’étude publiée dans Lancet Neurology se concentre sur la maladie d’Alzheimer à héritage dominant, qui est associée à des variantes génétiques spécifiques, rendant ce groupe de participants plus prévisible en termes de développement de la maladie. L’étude a révélé qu’un sous-groupe de 22 participants, ayant peu ou pas de symptômes avant d’entrer dans l’étude et ayant pris le médicament pendant une période prolongée, a vu leur risque de développer la maladie réduit de moitié. Les résultats ont été comparés à ceux d’un groupe témoin dans une étude sœur, et bien que les auteurs soient optimistes, certains chercheurs restent sceptiques. Ils soulignent que les résultats de cette petite étude ne fournissent pas de preuves convaincantes d’un bénéfice réel pour les participants. D’autres facteurs chez les personnes âgées et malades, qui ne sont pas pris en compte dans cette étude, pourraient également influencer ces résultats. Malgré tout, les chercheurs continuent d’espérer que des essais futurs sur la prévention de la maladie d’Alzheimer chez la population générale pourraient donner des résultats similaires. Source : https://www.lifespan.io/news/study-suggests-alzheimers-prevention-by-anti-amyloid-drug/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=study-suggests-alzheimers-prevention-by-anti-amyloid-drug

Elamipretide : Une avancée dans l’amélioration de la fonction musculaire chez les souris âgées

Par Guillaume26 mars 2025Laisser un commentaire

Elamipretide, anciennement connu sous le nom de SS-31, est une molécule antioxydante ciblant les mitochondries, qui améliore la fonction mitochondriale. Bien que son mécanisme d’action ne soit pas entièrement compris, des recherches ont montré qu’il améliore la fonction musculaire chez des souris âgées, un résultat attendu, mais ne modifie pas l’âge épigénétique, ce qui est surprenant. Les horloges épigénétiques, qui évaluent l’âge biologique en se basant sur des modifications épigénétiques de l’ADN, ont des limites, mais la fonction mitochondriale est cruciale dans le processus de vieillissement. La diminution de la fonction musculaire cardiaque et squelettique liée au vieillissement est fortement associée à diverses comorbidités. Elamipretide a démontré une efficacité thérapeutique dans l’amélioration des conditions associées à la dysfonction mitochondriale dans des modèles cliniques et précliniques. Dans une étude, l’impact d’un traitement de 8 semaines avec Elamipretide a été examiné sur la prévalence de la fragilité, ainsi que sur la fonction des muscles squelettiques et cardiaques chez les souris C57BL/6J. Les résultats ont montré que l’état de santé, mesuré par l’indice de fragilité, la fonction diastolique et la force musculaire squelettique, diminue avec l’âge, la force musculaire changeant de manière dépendante du sexe. Le traitement par Elamipretide a atténué l’accumulation de la fragilité et a partiellement inversé ces déclins, comme en témoigne l’augmentation du stress cardiaque et de la résistance à la fatigue musculaire. Cependant, aucune modification statistiquement significative de l’expression génique ou des profils de méthylation de l’ADN n’a été détectée, indiquant peu de réorganisation moléculaire ou de réduction de l’âge biologique dans la plupart des groupes traités. L’analyse des voies métaboliques a révélé que le traitement par Elamipretide favorisait des changements pro-longevité dans l’expression génique, incluant l’upregulation des gènes impliqués dans le métabolisme des acides gras, la traduction mitochondriale et la phosphorylation oxydative, ainsi que la downregulation de l’inflammation. En somme, ces résultats indiquent que le traitement par Elamipretide est efficace pour atténuer les signes de sarcopénie et de dysfonction cardiaque dans un modèle de souris vieillissant, mais que ces améliorations fonctionnelles se produisent indépendamment des changements détectables dans l’âge épigénétique et transcriptomique. Ainsi, certains changements liés à l’âge dans la fonction peuvent être découplés des modifications de l’âge biologique moléculaire. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/elamipretide-ss-31-improves-muscle-function-but-doesnt-affect-epigenetic-age/

Identification et ciblage des cellules sénescentes par le marqueur LAMP1

Par Guillaume26 mars 2025Laisser un commentaire

Les cellules sénescentes, qui accumulent avec l’âge, présentent des caractéristiques distinctives, notamment une augmentation de leur contenu lysosomal, ce qui les rend essentielles à la compréhension du vieillissement et au développement d’interventions ciblées. Les protéines spécifiques à la surface des cellules sénescentes peuvent servir de base pour des immunothérapies visant à détruire ces cellules. Des recherches ont montré que l’élimination partielle de ces cellules par des médicaments à petites molécules induisant l’apoptose a produit un effet de rajeunissement chez des souris âgées et des résultats prometteurs lors de petits essais humains. Cependant, les chercheurs cherchent encore des moyens d’éliminer un plus grand nombre de cellules sénescentes. LAMP1, une protéine de membrane associée aux lysosomes, est identifiée comme un marqueur spécifique à la surface des cellules sénescentes. LAMP1, en tant que glycoprotéine transmembranaire de type I, est principalement localisée dans les endosomes tardifs et les lysosomes. Dans les cellules immunitaires, elle est un marqueur d’activation immune et de dégranulation, bien que son expression à la surface cellulaire soit transitoire. Dans les cellules saines, LAMP1 est brièvement présent à la surface cellulaire en raison de la fusion des lysosomes avec la membrane plasmique, ce qui le rend généralement indétectable. La capacité à identifier et à caractériser les cellules sénescentes est cruciale pour comprendre leur rôle dans le vieillissement. Les recherches ont montré que la présence de LAMP1 à la membrane cellulaire est significativement augmentée dans les cellules sénescentes humaines et murines. Des études sur des tissus de souris ont révélé que les cellules exprimant LAMP1 à leur surface présentaient des caractéristiques de sénescence. L’utilisation de bleomycine pour induire la sénescence dans les poumons des souris a conduit à une augmentation des cellules LAMP1+. De plus, les cellules sénescentes peuvent être éliminées à l’aide d’un anticorps ciblant LAMP1. Ces résultats mettent en évidence un biomarqueur qui peut être exploité pour mieux comprendre et cibler les cellules sénescentes. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/lamp1-as-a-cell-surface-marker-of-senescent-cells/

Le microbiome intestinal : un facteur clé dans le vieillissement musculaire et osseux

Par Guillaume26 mars 2025Laisser un commentaire

Le gène 16S rRNA est un élément crucial pour la compréhension des variations de séquence entre les espèces microbiennes, permettant un séquençage économique pour cataloguer le microbiome intestinal d’un individu. Cette méthode a révélé que la répartition des populations microbiennes change avec l’âge, ce qui peut avoir des conséquences néfastes sur la santé, notamment par la perte de production de métabolites bénéfiques et une inflammation accrue. Des chercheurs mettent en relation des caractéristiques spécifiques du microbiome intestinal avec des conditions liées à l’âge. L’idée d’ajuster la composition du microbiome intestinal pour obtenir des résultats souhaités est en plein essor, notamment grâce à des techniques comme la transplantation de microbiote fécal de donneurs jeunes, qui permettent de renverser les changements liés à l’âge. Cependant, les approches actuelles de livraison orale de probiotiques ne parviennent pas encore à atteindre cet objectif.

Un article récent explore la corrélation entre la composition du microbiome intestinal et des aspects du vieillissement, tels que la perte progressive de densité osseuse et de masse musculaire. La question centrale est de déterminer si la composition du microbiome est causative ou si elle est le résultat d’autres facteurs tels que la dysfonction immunitaire liée à l’âge ou la réduction de l’apport en protéines et en calories chez les personnes âgées.

L’intérêt croissant pour le rôle du microbiome intestinal dans le développement de l’ostéoporose et de la sarcopénie souligne son potentiel prometteur pour améliorer la santé musculo-squelettique. Le microbiome intestinal, souvent évalué à partir des selles, est constitué d’une collection de microorganismes qui impactent la physiologie humaine par divers processus biologiques. Des recherches antérieures ont montré que la communauté de microbes commensaux dans l’intestin pourrait représenter un facteur modifiable influençant la santé musculaire et osseuse. Par exemple, le microbiome intestinal peut affecter l’environnement inflammatoire, influençant ainsi l’ostéoclastogenèse et la perte osseuse. En outre, il interagit avec des composants alimentaires essentiels liés à la santé musculo-squelettique, comme les vitamines K et D, et le calcium.

L’étude a utilisé des données provenant de deux grandes cohortes, la Rotterdam Study et la Framingham Heart Study, pour examiner l’association entre la composition du microbiome intestinal et des phénotypes musculo-squelettiques. Bien que la diversité alpha du microbiome intestinal n’ait pas été associée à des phénotypes testés après ajustement pour plusieurs facteurs confondants, des associations intéressantes ont été trouvées avec certaines espèces microbiennes et la masse musculaire. Par exemple, une abondance plus faible d’Oscillibacter, d’Anaerotruncus et d’Eisenbergiella était associée à une masse musculaire appendiculaire plus élevée, tandis que certaines associations étaient spécifiques aux femmes. Cependant, aucune association robuste n’a été observée entre les traits osseux et les caractéristiques du microbiome intestinal, suggérant que le microbiome est lié au vieillissement musculaire chez les adultes d’âge moyen et plus âgés. Des échantillons de plus grande taille sont nécessaires pour clarifier les caractéristiques spécifiques du microbiome impliquées. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/prevalence-of-specific-gut-microbial-species-associated-with-muscle-mass-in-later-life/

Réduction de l’âge biologique grâce à un supplément naturel : résultats d’une étude de 12 mois

Par Guillaume25 mars 2025Laisser un commentaire

Une étude clinique récemment publiée par SRW Laboratories a évalué l’efficacité d’un régime de suppléments naturels sur des adultes sains âgés de 54 à 84 ans pendant une période de 12 mois. Les résultats, parus dans la revue Aging, ont montré des changements statistiquement significatifs dans certains horloges biologiques et mesures physiologiques du vieillissement. L’intervention a impliqué trois formules nutraceutiques, chaque formule contenant un mélange de vitamines, minéraux, polyphénols et autres composés associés à la santé cellulaire et aux processus de vieillissement. Les participants ont également été encouragés à pratiquer une activité physique légère quotidienne et des exercices de pleine conscience, sans autres interventions de style de vie introduites durant l’étude. Les résultats suggèrent que le système de suppléments Cel pourrait influencer plusieurs caractéristiques du vieillissement, avec des améliorations notables de la force musculaire, de la composition corporelle, et des réductions dans certaines mesures de l’âge biologique. Cependant, l’étude présente des limites, notamment un design à bras unique sans contrôle placebo, et un échantillon relativement petit, rendant difficile la dissociation des effets des suppléments des facteurs confondants. Les chercheurs appellent à des études futures rigoureusement conçues, idéalement avec des bras séparés pour chaque composant du supplément, afin d’évaluer si les améliorations moléculaires à court terme se traduisent par des résultats de santé tangibles à long terme. En dépit des résultats encourageants, il est nécessaire de rester prudent face à ces découvertes et de reconnaître que des recherches supplémentaires sont essentielles pour valider ces résultats. Si les prochaines études confirment ces résultats, cela pourrait ouvrir la voie à des approches personnalisées et non pharmaceutiques pour améliorer la longévité et la qualité de vie des individus. Source : https://longevity.technology/news/srw-supplement-shows-biological-age-reduction-in-12-month-study/

Augustine Therapeutics lève 84,8 millions de dollars pour développer des inhibiteurs HDAC6 contre les maladies chroniques

Par Guillaume25 mars 2025Laisser un commentaire

Augustine Therapeutics, une biotech belge, a récemment levé 84,8 millions de dollars lors d’un tour de financement de Série A, sursouscrit, pour faire avancer son pipeline d’inhibiteurs HDAC6 ciblant les maladies neurodégénératives et cardio-métaboliques. Les inhibiteurs HDAC6 jouent un rôle essentiel dans la régulation cytoplasmique et sont impliqués dans des processus cellulaires clés liés à la neurodégénérescence et au vieillissement des tissus. Bien que leur potentiel thérapeutique ait été largement validé dans des études de recherche et précliniques, l’entreprise souligne que ces inhibiteurs ont historiquement rencontré des problèmes d’effets hors cible et de risques de toxicité. Augustine affirme avoir surmonté ces défis en développant une nouvelle classe d’inhibiteurs sélectifs destinés au traitement des maladies chroniques. Cette nouvelle approche utilise un chimotype « non-hydroxamate, non-hydrazide », garantissant une inhibition sélective tout en préservant les fonctions non catalytiques bénéfiques de HDAC6. Les fonds levés soutiendront un essai clinique de phase 1/2 pour AGT-100216, le principal candidat d’Augustine pour la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT), un trouble héréditaire du système nerveux périphérique. L’entreprise progresse également avec deux programmes en phase de découverte ciblant des inhibiteurs HDAC6 capables de traverser la barrière hémato-encéphalique pour d’autres indications neurodégénératives et cardio-métaboliques. L’objectif est de maximiser le potentiel thérapeutique de l’inhibition de HDAC6 à travers une gamme de maladies chroniques. Augustine Therapeutics a été fondée sur la recherche du professeur Ludo Van Den Bosch du VIB-KU Leuven Center for Brain and Disease Research, qui a identifié l’inhibition de HDAC6 comme une stratégie prometteuse pour traiter la CMT et les neuropathies connexes. Le PDG d’Augustine, Dr Gerhard Koenig, a exprimé sa confiance dans le potentiel thérapeutique des inhibiteurs HDAC6, soulignant que les approches médicamenteuses antérieures n’étaient pas optimales, en particulier pour les maladies chroniques. Avec cette levée de fonds, Augustine prévoit d’accélérer les essais cliniques pour le traitement de la CMT tout en élargissant les opportunités pour ses candidats de transformer les paradigmes de traitement des maladies neurologiques et cardio-métaboliques. La levée de fonds a été co-dirigée par Novo Holdings, la branche d’investissement du géant pharmaceutique danois Novo Nordisk, et Jeito Capital, avec le soutien supplémentaire d’Asabys Partners, d’Eli Lilly et d’autres investisseurs. Des membres de Novo et Jeito rejoindront le conseil d’administration d’Augustine. Coutanceau de Novo a exprimé sa confiance dans l’approche innovante et rigoureuse d’Augustine en chimie médicinale, soulignant que les molécules développées ont le potentiel d’être parmi les meilleures de leur catégorie. De plus, Augustine prévoit d’étendre ses activités au Danemark afin d’accéder à un écosystème et à un vivier de talents uniques pour explorer l’inhibition de HDAC6 dans les maladies cardio-métaboliques. Source : https://longevity.technology/news/augustine-therapeutics-lands-85m-to-advance-hdac6-inhibitors-for-chronic-diseases/

Human Longevity s’engage à investir 1 million de dollars pour la prévention du cancer de la prostate

Par Guillaume25 mars 2025Laisser un commentaire

Human Longevity, Inc. (HLI), un fournisseur de médecine de précision, a fait une annonce audacieuse en s’engageant à investir 1 million de dollars pour le traitement avancé des membres de son Programme de Santé Exécutif qui développeraient un cancer de la prostate à un stade avancé. Fondée en 2013 par le pionnier de la génomique, le Dr J. Craig Venter, HLI vise à prolonger la santé et la performance humaine en se concentrant sur la prévention plutôt que sur le traitement des maladies. Grâce à l’analyse continue des données de santé de ses clients, HLI s’efforce d’identifier précocement les risques pour la santé, comme le cancer de la prostate, afin de permettre des interventions ciblées qui prolongent à la fois la durée de vie et la qualité de vie. En utilisant des données collectées auprès de plus de 5 000 hommes au cours de la dernière décennie, HLI prétend avoir développé l’algorithme le plus avancé pour la détection précoce du cancer de la prostate. Cet engagement de 1 million de dollars met en lumière l’évolution de la médecine préventive, qui a le potentiel de réduire les décès dus à des maladies auparavant mortelles. L’approche de HLI repose sur la détection précoce, car le cancer de la prostate découvert à un stade précoce est presque toujours curable, tandis que les taux de survie à cinq ans pour le cancer à un stade avancé restent alarmants. Le Dr Wei-Wu He, président exécutif de HLI, explique que le test de l’antigène prostatique spécifique (PSA), bien qu’utile, présente des limites, et HLI utilise une approche plus globale, intégrant le séquençage du génome entier et l’analyse des marqueurs sanguins. HLI se concentre également sur l’imagerie, notamment l’IRM corps entier, pour améliorer la détection précoce. L’algorithme de HLI a montré des résultats prometteurs, avec seulement un décès par cancer de la prostate parmi ses membres au cours de la dernière décennie. Le Dr He souligne que l’objectif à long terme est de démocratiser cette technologie afin qu’elle soit accessible à tous, avec une vision d’un avenir où les coûts des soins de santé personnalisés seront considérablement réduits. En fin de compte, HLI espère étendre son modèle à d’autres cancers et contribuer de manière significative à la lutte contre le cancer de la prostate, incitant ses membres à participer à cette initiative collective. Source : https://longevity.technology/news/hli-makes-1m-prostate-cancer-prevention-pledge-to-each-member/

Revolutionner la santé humaine : La promesse des Claromers™ de Maxwell Biosciences

Par Guillaume25 mars 2025Laisser un commentaire

Le texte présente Joshua ‘Scotch’ McClure, fondateur et PDG de Maxwell Biosciences, qui fait des affirmations audacieuses concernant sa technologie révolutionnaire, les Claromers™. Ces derniers sont des versions modifiées d’un peptide antimicrobien appelé LL-37, qui, selon McClure, pourrait réduire considérablement les infections et prolonger la durée de vie humaine. McClure, un scientifique des données avec une passion pour la génétique, a été motivé à se lancer dans la science de la longévité après que des membres de sa famille aient souffert d’infections résistantes aux antibiotiques. Il souligne l’importance de combattre les maladies infectieuses, qui sont le principal facteur de mortalité chez les personnes âgées. Ses recherches montrent que de nombreuses personnes vivent avec des infections chroniques qui affectent leur santé et leur performance. McClure a développé une approche qui vise à créer un système immunitaire synthétique, plus efficace que les peptides immunitaires naturels, pour lutter contre les agents pathogènes tout en préservant la flore microbienne bénéfique. Ses travaux ont été soutenus par des essais réussis sur des primates non humains, ce qui le rapproche des essais cliniques sur l’homme. McClure évoque également des collaborations avec le gouvernement américain et des pays comme l’Inde pour traiter des infections tropicales négligées. Il affirme que sa technologie pourrait non seulement traiter les maladies infectieuses, mais également prolonger l’espérance de vie de 20 à 40 ans en améliorant la santé globale de la population. McClure est optimiste quant à l’avenir de sa technologie, qui pourrait avoir un impact énorme sur la santé publique et l’industrie pharmaceutique. En somme, Maxwell Biosciences pourrait révolutionner la façon dont nous luttons contre les maladies infectieuses et, par conséquent, améliorer notre durée de vie et notre qualité de vie. Source : https://www.lifespan.io/news/joshua-scotch-mcclure-infectious-disease-drives-aging/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=joshua-scotch-mcclure-infectious-disease-drives-aging